论文部分内容阅读
体细胞重编程为多能性干细胞的过程伴随着染色体表观遗传状态的巨大转变。我们前期研究发现，维生素C(Vc)显著提高体细胞重编程效率，这一作用主要通过激活含有JumonjiC(JmjC)结构域的组蛋白去甲基化酶来实现。组蛋白H3第27位赖氨酸三甲基化(H3K27me3)是一个重要的抑制性修饰位点，其去甲基化是多能性基因的激活所必需的。我们因此假设Vc激活H3K27去甲基化酶活性促进重编程的发生。本研究工作发现，1，在Vc的激活作用下，高表达H3K27me2/3去甲基化酶JMJD3(jumonji domain containing3)可以显著下调H3K27me3整体水平和提高重编程效率，这一作用直接依赖于其酶活性，相反，JMJD3的敲降或敲除显著抑制重编程发生;2，利用RNA-测序发现，JMJD3显著促进早期间充质向上皮转变(MET)基因和晚期多能性基因的表达;3，利用ChIP-测序发现，在重编程早期JMJD3促进靶基因调控区域、转录起始位点以及基因内部等多个区域的去甲基化，这一效应是基因激活尤其是后期多能性基因表达的重要基础;4，在四个重编程因子中KLF4特异性地与JMJD3相互作用介导重编程特异的H3K27me3去甲基化和基因激活。综上所述，本论文工作揭示了JMJD3在Vc条件下对体细胞重编程的重要作用，有助于深入理解细胞命运转变过程中表观遗传学调控基因表达的分子机理。