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第一部分生物可降解高分子的合成目的合成可以在体内降解的具有双亲性的生物高分子材料,为后续实验准备载体材料。方法1,从带羧基的MPEG-b-P(LA-co-MCC-COOH)出发,通过活化剂二环己基碳二亚胺/N-羟基琥珀酰亚胺(DCC/NHS)活化羧基,再将已活化的羧基与氨基乙醇反应得到侧链含羟基-OH的聚碳酸酯高分子载体MPEG-b-P(LA-co-MCC-OH)。2,通过MPEG引发己内酯开环得到MPEGG-b-PCL-OH;再依次活化羟基,叠氮根取代活化的端羟基得到MPEG-b-PCL-N3；还原叠氮根得到末端含胺基的MPEG-b-PCL-NH2；再引发赖氨酸NCA聚合,最后脱胺基保护得到侧链含胺基的MPEG-b-PCL-b-PLL。结果1,经核磁鉴定,得到了基于聚碳酸酯的两亲性高分子载体,侧链含羟基的聚碳酸酯—聚乙二醇-b-聚(乳酸-co-2-甲基-2-羧基-1,3-丙二醇碳酸酯)分子式为MPEG114-b-P(LA10-co-MCC10)。2,经核磁鉴定,得到了另外一个基于聚氨基酸的两亲性高分子载体,聚甲氧基聚乙二醇-聚己内酯-聚赖氨酸,分子式为MPEG114-b-PCL20-b-PLL1o。结论成功制备了两个双亲性的生物高分子载体。第二部分生物可降解高分子-铂(Ⅳ)纳米胶束治疗耐药性卵巢癌的研究目的制备生物可降解高分子-铂(Ⅳ)纳米胶束研究其治疗固有性耐药的卵巢癌的效用方法1,将顺铂的四价衍生物cisPt(Ⅳ)-COOH通过酰胺键连接到高分子载体MPEG-b-PCL-b-PLL上,得到高分子-铂(Ⅳ)键合物,并制备成纳米胶束。2,对该纳米胶束进行表征及体外释放模拟实验3,MTT实验研究其对卵巢癌耐药细胞SKOV3的杀伤作用4,原子吸收光谱法对细胞内铂药积聚以及ICP-MS对DNA-铂加合物浓度进行测定结果1,高分子-铂(Ⅳ)纳米胶束呈球形,粒径150-160nm左右,zeta电位+6.9mV,铂的载药量能达到13%。2,高分子-铂(Ⅳ)纳米胶束释放50%的药物,在pH5.0酸性环境下仅需20个小时,在pH7.4时需要40个小时,而在10mM抗坏血酸钠的还原环境下仅需5小时。3,对于SKOV3细胞,纳米胶束的24小时IC50为5.25ug/ml,顺铂为36ug/ml4,纳米胶束组细胞内铂浓度是顺铂组的10倍,DNA-铂加合物浓度是顺铂组的3倍。结论成功制备了比较理想的纳米胶束,粒径、zeta电位以及载药量都符合要求,并且具有长效循环和降低系统副作用的潜能,其体外抗癌效果优于顺铂,其可能是通过增加细胞内铂的积聚以及DNA-铂加合物的形成。第三部分生物可降解高分子-环己二胺铂(Ⅱ)纳米胶束治疗耐药性卵巢癌的研究目的制备生物可降解高分子-环己二胺铂(Ⅱ)纳米胶束研究其治疗获得性耐药的卵巢癌的效用方法1,将奥沙利铂前体化合物DACH-Pt-CL2与聚碳酸酯载体MPEG-b-P(LA-co-MCC)螯合,得到螯合物高分子-DACHPt, P(Pt),再制备成纳米胶束2,对该纳米胶束进行表征及体外释放模拟实验3,MTT实验研究其对卵巢癌细胞A2780及其耐药株A2780DDP的杀伤作用4,原子吸收光谱法对细胞内铂药积聚以及ICP-MS对DNA-铂加合物浓度进行测定结果1,高分子-环己二胺铂(Ⅱ)纳米胶束呈球形,粒径30-40左右,zeta电位+13mV,铂的载药量10%2,高分子-环己二胺铂纳米胶束释放50%的药物,在pH5.0酸性环境下仅需20个小时,在pH7.4时需要100个小时。3,在亲本株A2780及耐药株A2780DDP中,高分子-环己二胺铂纳米胶束的IC50为5.2uM和15.2uM,都要小于对应的奥沙利铂。4,高分子-环己二胺铂纳米胶束组细胞内铂浓度以及DNA-铂加合物浓度都要高于奥沙利铂。结论1,成功制备了比较理想的高分子-环己二胺铂纳米胶束,体外实验显示对于卵巢癌细胞亲本株以及耐药株,其药效都比对应的奥沙利铂好,其可能机制是纳米胶束增加了药物进入细胞的量。第四部分生物可降解高分子-铂／利尿酸联合用药纳米胶束的研究目的针对肿瘤细胞对铂类药物“解毒”致失活这一耐药机制,我们设计利用一个高分子纳米胶束共同担载利尿酸和铂药的策略,利尿酸抑制GST,从而降低细胞对铂药的解毒作用,起到铂药增敏的左右。方法1,通过DCC/DMAP将高分子载体MPEG-b-P(LA-co-MCC)与利尿酸键合,得到高分子-利尿酸键合物P(EA)2,纳米沉淀法P(EA)及P(Pt)共组装成一个担载两个药物的复合纳米胶束3,MTT实验研究其对卵巢癌细胞A2780及其耐药株A2780DDP的杀伤作用4,原子吸收光谱法对细胞内铂药积聚以及ICP-MS对DNA-铂加合物浓度进行测定5,昆明小鼠H22皮下移植瘤模型研究在体水平抗癌效果及毒性结果1,高分子-环己二胺铂／利尿酸复合纳米胶束M(EA/Pt)呈球形,粒径120左右,zeta电位-5.6mV,铂的载药量10%,利尿酸载药量14%,在酸性环境下释放更快。2,在亲本株A2780及耐药株A2780DDP中,M(EA/Pt)纳米胶束的IC50分别为3.2uM和12.9uM,其数值小于对应的奥沙利铂与利尿酸联合应用。在耐药株A2780中联合指数CI=0.41,也要小于小分子联合的0.533,高分子-环己二胺铂复合纳米胶束M(EA/Pt)组细胞内铂浓度要高于小分子联合；DNA-铂加合物浓度没有增加。4,高分子-环己二胺铂复合纳米胶束M(EA/Pt)能更有效的抑制肿瘤生长,并且没有出现小鼠死亡,而相等剂量的小分子奥沙利铂组的小鼠则在一周内死亡。结论本部分成功制备了高分子-环己二胺铂复合纳米胶束M(EA/Pt),其在体内外实验中都显示了优于小分子联合的药效以及安全性。