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格拉司琼(Granisetron，GRB)是一种高选择性的5-HT3受体拮抗剂，具有多种药理活性，临床上主要用来预防治疗由化疗、放疗以及手术引起的恶心呕吐(Chemotherapy-induced nausea and vomiting，CINV)、肠易激综合征以及神经功能障碍等不良反应，疗效显著。2008年首个用于治疗CINV的格拉司琼透皮贴片(GTDS，Sancuso(R))通过美国FDA的批准上市，该透皮贴内含GRB34.3mg，可以3.3mg/天的释药速率持续释放7天，至今仍是市面上唯一用来治疗CINV的贴剂。但其同时也存在给药后24-48h的给药时滞、制剂稳定性差以及给药面积大的缺点。 本课题以缩短GRB贴片的给药时滞，减小给药面积，实现GRB高效率透皮给药以及开发GRB新型长效微针制剂为主要研究思路。选用含有羧基官能团的压敏胶与含有羟基官能团的压敏胶相混合制备GRB透皮贴片并对其进行了皮肤刺激性、体外经皮渗透性以及药代动力学研究。为了减小给药面积，首次使用丙烯酸酯制备GRB溶胀微针制剂，并对其进行了微针性能以及体内外药代动力学评价。以期为GRB的新剂型研究提供基础。主要研究内容如下: 1.建立了GRB的高效液相分析方法，考察了GRB原料药在强酸、强碱、强氧化以及高温环境中的稳定性。结果表明，GRB在强碱、高温环境中比较稳定，而在强酸、强氧化剂环境中容易降解。考察了GRB在不同溶剂介质中的溶解度，最终选定PBS作为GRB体外透皮实验的接收液。考察了GRB上市贴片Sancuso的体外经皮渗透性，比较了Sancuso在离体猪皮和人造皮上的释放情况，结果显示人造皮不适合用来考察GRB长效透皮贴片的体外释放透皮实验。 2.优化了GRB贴片处方，使制作的GRB贴片在温度40℃，相对湿度75％条件下放置一周时间内无结晶产生。选择丙烯酸酯2677、2510两种胶液相混合作为基本胶层骨架，两种压敏胶的比例为1∶1，载药量为2.5％，涂布高度为0.4mm，烘干温度为80℃。家兔皮肤刺激性实验表明，该工艺条件下制作的贴片无皮肤刺激性;志愿者皮肤刺激性实验表明，贴片对人体皮肤也无刺激性。在此基础上，通过红外光谱法进一步研究了GRB贴片的释药机理。 3.首次制备了以尤特奇RL100为基质主体，PEG400为增塑剂，聚乙烯吡咯烷酮(PVP)和磷酸氢钙为致孔剂的溶胀微针。观察结果显示，微针在吸水溶胀后针形仍保持其原有的金字塔形状且膨胀到自身质量的145.25％。皮肤穿刺性实验表明，单根针受力0.125N时即可刺入皮肤，刺入皮肤的深度约为280μm。以L929成纤维细胞，以及HaCaT人永生化表皮细胞为受试对象，考察了微针的细胞毒性;在此基础上，进行了志愿者皮肤测试，结果显示健康人体皮肤贴敷3h后也无刺痛瘙痒等过敏症状，表明此溶胀微针生物安全性良好。此外，使用负载GRB、盐酸GRB的溶胀微针进行了离体猪皮体外经皮渗透性实验，结果显示亲水性较好的盐酸GRB微针具有更优的透皮释放率。 4.建立了GRB大鼠血浆样品的液质联用分析方法。进行了GRB透皮贴片的大鼠体内药代动力学研究，结果显示，自制GRB透皮贴片的达峰时间为12h，且能实现长达6天的持续释药。研究了GRB溶胀微针的大鼠体内药代动力学过程，结果表明，致孔剂PVP和磷酸氢钙的加入，可提高微针中GRB的累积释放量，并保证其长效释放;加GRB组的药时曲线下面积(AUC)明显小于盐酸GRB组，加盐酸GRB组释放时间比格拉司琼碱组长;盐酸GRB溶胀微针可持续释药5天，与静脉注射数据相比，盐酸格拉司琼溶胀微针的生物利用度为93.2％，且在4h时达到最大血药浓度。