【摘 要】
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本文研究主要内容是结合达比加群在抗凝血治疗中的优势以及氟原子在药物分子设计中的优点,利用计算机辅助药物设计软件SYBYL-X 2.0. (Tripos Inc., St. Louis, USA)下的Surfl
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本文研究主要内容是结合达比加群在抗凝血治疗中的优势以及氟原子在药物分子设计中的优点,利用计算机辅助药物设计软件SYBYL-X 2.0. (Tripos Inc., St. Louis, USA)下的Surflex-Dock模块,以凝血酶蛋白(PDB:1KTS)作为受体对达比加群的衍生物进行计算机辅助模拟和分子对接,在直接凝血酶抑制剂达比加群中引入氟,并且对其进行结构修饰,设计出一系列新颖的氟化达比加群衍生物,通过对这些化合物进行计算机模拟打分,筛选出打分值高的15个化合物,通过迈克尔加成、酰化、还原、缩合闭环、Pinner反应、以及水解反应最终合成新型氟化达比加群衍生物。通过对这些化合物进行抑制率筛选,11个衍生物被选出进行体外抗凝血活性测试研究,测试结果表明,所有化合物具有稳定温和的抗凝血活性,其中化合物15f、15k、15n和150与阳性对照物达比加群(IC50= 1.23 nmol/L)相比较,具有相当的抗凝血活性,其IC50值分别为1.81、3.21、3.69和2.16nmol/L。选取化合物15k以及150进一步对其进行体内生物活性测试--对SD大鼠动静脉血栓形成的影响,在所检测的2种受试物中,均可有效抑制动静脉血栓的栓子重量,且作用均与阳性对照物达比加群相当,抑制率分别为(76.23±3.68)%和(84.66±0.56)%,能够作为抗凝血药物候选药物对其进行更深层次的研究。
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