环境响应型的磁共振造影剂的研究及应用

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磁共振成像(MRI)在现代诊断医学中具有很高的应用价值。肺癌对我国人民健康的威胁日益加深,而核磁共振中造影剂的使用可以提高肺癌的早期诊断效率并帮助进行肿瘤描绘、帮助放化疗计划制定。但是传统的T1、T2单一模式的成像存在一定的局限性,而发展新型造影剂可以提供更多的病灶部位信息、提供高信噪比的成像,对传统的成像提供信息补充;通过与刺激-响应的模式结合,可以为肺癌提供更加精确、高灵敏度的诊断方式。本文针对目前使用MRI时需发展新型磁共振类造影剂来提高成像对比度与灵敏度的问题,主要开展了三个部分的研究:1.合成了一类核-壳结构的多层纳米材料Mn-IOSP用于T1-T2双模态的成像及靶向肿瘤的药物运输,该结构中负载了T1造影剂和抗癌药物DOX,并且其核中存在Fe3O4纳米颗粒可以用于T2成像。在肿瘤微酸性条件范围下,Mn-IOSP表现出pH响应的T1成像效果;而DOX荧光释放曲线和细胞荧光成像也证实了其pH响应、可靶向A549的释药效果。该探针可以在溶液、细胞和小鼠活体内同时提供T1-T2双模态的成像,且可通过c(RGDyK)基团的连接和EPR效应实现肿瘤部位的靶向。2.发展了一种基于19F核磁共振谱(MRS)的化学位移探针,该探针对肺癌细胞中过表达的组织蛋白酶B(Cat B)响应,Cat B特异性剪切探针中某一特定酰胺键,最终生成水溶性的三氟乙醇分子。该探针结构的变化引起了19F NMR信号化学位移的移动。利用这一变化,可以实现对Cat B的特异性检测。该探针在响应前后均可以检测到19F NMR信号,但是前后的化学位移发生变化使得信号出现在不同的位置,则具有同时提供无Cat B和有Cat B的部位信息、并且对两者差异进行表征的潜力。3.设计了新型结构的穴番化合物用于Cat B的超灵敏MRI检测。使用穴番和129Xe的Hyper-CEST的检测方式结合,通过Cat B剪切穴番中肽段的特定部位,造成穴番侧链的结构改变,进一步造成穴番装载的笼内129Xe的化学环境改变。反应后,在新的化学位移位点处出现增强的信号。该探针结构生物相容性良好、响应后信号强度较佳、可以降低对酶的检测浓度、提高灵敏度,对溶液和细胞中的Cat B可实现特异性的高效核磁检测及成像。总之,论文中开发了三类核磁共振的新型造影剂,并且在造影剂中引入刺激-响应的模式,从而实现为肺癌提供更加的精确、高灵敏度的检测方式。设计并合成的新型核磁-响应型探针,用于肺癌生物标志物的检测,一定程度上克服传统的T1、T2单一模式的成像存在的局限性,为其提供信息的补充,从而利用核磁共振提供更多的目标部位的信息。
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