研究背景慢性非传染性疾病目前处于世界疾病谱的首要位置,在我国这类疾病因致死率、致残率高、治疗费用巨大,也已成为重要的公共卫生问题。既往研究表明,中医药对于冠心病、肿瘤、慢性肾病、糖尿病等疾病具有良好的疗效,其整体观及以患者为中心的治疗模式,在慢性疾病的防治中体现了其独特优势。因此对此类疾病的诊疗,是中医药相关研究的重点之一慢性病病程漫长,病情复杂,在治疗过程中需要对治疗药物的剂量或种类进行调整。化学药物的使用过程中,有药理学参数、肝功能评分、肌酐清除率等作为剂量调整的依据,但仍需根据患者具体情况进行治疗方案的调整,这一过程个体化差异明显,与医生的个人经验相关,临床结局差异大。这一问题在中医方药治疗过程中体现更为明显。既往对于中医药临床诊疗的研究,主要集中在初始用药这一时点上,包括患者初始病证的确立和方药种类、剂量的选择。而对于治疗过程中的药物改变,讨论较少,始终处于模糊的描述状态,难以量化,难以指导临床实践。当患者的病证及方药确定之后,中医临床医师在治疗过程常常根据患者病情的轻重,灵活进行药量调整,我们将这种动态变化的给药方法,称为“随症施量”策略。这一策略突出了中医个体化治疗的特点,是一种“以人为本体”的临床用量策略。对于这一策略的科学研究,将补充中医药对慢病治疗过程研究的不足。前期的研究中,我们确定了“随症施量”策略中的要素,即“指征”、“时机／拐点”及“量的变化”,如何量化表达这些要素,并将这些要素用于随症施量策略的临床应用,是本文的研究重点。研究方法采用葛根芩连汤治疗2型糖尿病作为慢性疾病中医方药治疗的代表进行研究。研究分为两部分：研究一主要对一项葛根芩连汤治疗初治2型糖尿病的临床研究结果进行数据挖掘,得到随症施量策略的关键要素量化结果。采用Logistic回归及相关分析的方法,对临床研究中出现的“症”(各项指标、症状积分或其变化)与最终治疗是否有效进行相关性分析,找出与“有效”／“无效”结局相关的指标,此指标即为随症施量的“指征”要素。将筛选出的指标,设定不同大小的界值,采用二分类资料的Logistic回归及卡方分析方法,对是否达到这一界值与最终治疗是否有效,进行分析,筛选出与治疗是否有效最相关的界值,此指标对应的界值即为“随症施量”策略的“拐点”要素,其对应的时间作为“随症施量”的“时机”要素。即,此“指标”在此“时间”达到此“拐点”时,可以预测在治疗终点时有良好的疗效,可以不调整剂量,如未达到此“拐点”,需要对药量进行调整。再根据既往研究中与剂量相关的资料,得到“量的变化”要素。根据以上要素,设计含有随症施量策略的临床给药方案。研究二根据研究一中所得的方案进行临床研究。研究为随机、平行对照的临床研究。研究对象为葛根芩连汤治疗的2型糖尿病初治患者,受试者随机分为采用随症施量策略的研究组与不采用随症施量策略的对照组,每组患者各46例,观察时间为12周,将糖化血红蛋白水平及疗效、血糖水平及疗效、血脂水平、体重、BMI、腰臀围、胰岛素相关指数、血压水平作为疗效指标进行评价,比较两组的治疗效果差异。对不良事件等安全性指标进行监测,比较两组受试者的治疗安全性。研究结果研究一中得到,在葛根芩连汤治疗2型初治糖尿病的随症施量策略中,可以作为“指征”要素的有：SEX、AGE、HEG、WEGO、YWO、GLUO4、GLUO6、 GLUO8、GLUO10、CGLUO4、CGLUO8、YWO8。作为“时机／拐点”要素的有：GLU04达到0.5mmol/L时；GLU08达到0.5mmol/L、1mmol/L、1.5mmol/L时；GLU010达到0.5mmol/L、1mmol/L、1.5mmol/L时；CGLU04达到1mmol/L时；CGLU08达到1mmol/L、2mmol/L、3mmol/L时。作为“量的变化”要素的是：起始剂量为葛根60g黄芩22.5g黄连22.5g生甘草15g干姜3.5g,每次改变的剂量为以上剂量的二分之一。最终选择“指征”为第四周空腹血糖的变化(GLU04)。“时机/拐点”为第四周空腹血糖变化达到0.5mmol/L时。“量的变化”为每次增加剂量葛根20g黄芩11.25g黄连11.25g生甘草7.5g干姜1.75g。形成给药方案。研究二最终结果为：在12周观察完成后,对于关键疗效指标糖化血红蛋白,两组在12周治疗后均明显下降,治疗有效。随症施量组治疗后降低0.71±1.00,明显优于非随症施量组降低0.31±0.63,糖化血红蛋白疗效在两组之间没有明显差异。对于空腹血糖,在2周(0.74±0.944)、6周(0.79±1.33)、8周(0.44±1.26)、10周(1.35±1.49)、12周(0.96±1.28)的随症施量组,10周(1.24±2.28)的不随症施量组中有明显下降；下降值的组间比较没有差异。对于餐后2小时血糖,在12周的随症施量组(1.99±3.30)、8周的不随症施量组(1.78±3.53)中有明显下降；下降值方面,组间比较没有差异。对于血糖的疗效,两组之间没有差异。治疗部分有效。对于血脂,随症施量组中TG治疗前后有增加(-0.26±0.51),其余指标无明显变化。两组下降值组间比较没有差异。治疗部分有效。对于体重、BMI、腰围及臀围,第8周(随症1.45±2.20,不随症1.34±2.68)、12周(随症2.45±2.33,不随症2.27±3.47)时两组体重有明显下降；第8周(随症0.54±0.79,不随症0.51±0.99)、12周(随症0.91±0.87,不随症0.86±1.30)时两组BMI有明显下降；腰围在第8周(3.05±6.08)、12周(2.32±6.61)时随症施量组中有明显下降。臀围在第8周(1.28±3.74)、12周(2.40±4.98)时随症施量组中有明显下降。上述指标差值在组间比较中没有明显差异。治疗部分有效。对于胰岛素相关指数,HOMAIR在12周的随症施量组(0.63±4.03)中有下降、不随症施量组(-0.10±3.27)中有升高,HOMAIS在12周后的不随症施量组中有升高(-0.00±0.01),HOMAB12周后的随症施量组中有明显升高(-6.85±49.59),治疗部分有效。以上指标差值组间比较无统计学差异。对于血压,SBP两组治疗12周后均有所下降(随症1.92±11.22,不随症1.54±14.03),DBP在12周治疗后,不随症施量组中有所上升(-0.83±7.42)。差异在组间比较中没有差异。安全性观察,随症施量组明显优于不随症施量组,整体研究中未出现严重不良事件。研究结论研究采用数据挖掘的方式,量化表达了“随症施量”策略中的各要素,根据获得的要素设计了给药方案,采用临床研究的方法,证实了采用对该策略临床治疗,部分优于不采用此策略的治疗,在安全性方面,“随症施量”组优于不随症施量组。与前期的研究结果相结合,最终了搭建“随症施量”策略研究的框架,初步建立“随症施量”这一重要临床用量策略的理论及研究体系。研究可充实中医药临床用药用量策略内容,进一步完善中医药量效关系研究,为科学提高中医临床疗效提供理论及方法支持。