淋巴瘤是原发于淋巴系统的恶性肿瘤，流行病学研究表明约90%的淋巴瘤为非霍奇金淋巴瘤（Non Hodgkin’s lymphoma, NHL），而这其中B细胞来源的约占85%。近年来，NHL的发病率逐年稳定持续升高。淋巴瘤传统的治疗方法包括放疗、化疗和造血干细胞移植，20世纪末以来，分子靶向治疗因为其治疗效果好，副作用低，给淋巴瘤的治疗带来了革命性的变化。CD20是一种B细胞分化抗原，特异性表达于95%以上的B细胞淋巴瘤中，且与抗体结合后不易发生抗原调变，因此成为B细胞淋巴瘤治疗的理想靶点。利妥昔单抗(Rituximab, C2B8，商品名美罗华)是美国Genetech公司研制的以人CD20分子为靶点的人鼠嵌合型单克隆抗体（monoclonal antibody，mAb），于1997年被FDA批准用于治疗CD20阳性的B细胞非霍奇金淋巴瘤。然而随着其广泛应用，也带来了一系列的问题，其中最主要的是耐药问题。CD20抗体大致可以分为两型，目前的研究表明，其与细胞表面的CD20结合后主要通过以下三个机制杀伤肿瘤细胞，1）补体依赖的细胞溶解作用（CDC作用）；2）抗体依赖细胞介导的细胞毒作用（ADCC）；3）诱导肿瘤细胞细胞凋亡。目前的研究主要根据CD20抗体与靶细胞的CD20结合后的转脂伐能力将其分为两型，I型抗体以Rituximab为代表，其主要作用机制包括CDC、ADCC，而诱导肿瘤细胞凋亡的能力很弱。II型抗体以B1等为代表，其主要作用机制包括ADCC、诱导肿瘤细胞凋亡，而CDC作用很弱。本实验室前期采用计算机辅助设计的方法在Rituximab的互补决定域（CDR）进行虚拟突变，筛选出了一系列的Rituximab突变体，在这其中我们发现一株单点突变体，我们将其重链可变区第102位的氨基酸由酪氨酸（Y）突变为赖氨酸（K），我们将其标记为H102YK，这株突变体从亲和力和转脂伐能力来讲仍属于I型CD20抗体，但是却具有与II型CD20抗体在程度上相当的诱导肿瘤细胞凋亡的能力，且对Rituximab抵抗的细胞株仍然具有较好杀伤最用。本研究通过一系列实验验证了其诱导淋巴瘤凋亡作用的机制，即首先单克隆抗体与细胞膜表面的CD20结合，诱导淋巴瘤细胞内Ceramide的生成，进而诱导细胞溶酶体破裂，释放其内容物Cathepsin B，最后导致肿瘤细胞凋亡。最后本研究对这株单点突变体的体内抗肿瘤作用进行了研究，发现其在延长荷瘤小鼠的中位生存期和总体生存期方面较单用Rituximab以及Rituximab与11B8联合应用显示出比较明显的优势。我们的实验数据表明，该抗体很有可能作为一种新型有效的抗CD20的抗体药物。