【摘 要】
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背景前列腺癌是欧美国家最常见的男性恶性肿瘤,占男性肿瘤死亡率的第二位,其发病率有明显的地区差异,欧美地区较高而亚洲较低,但近十年亚洲发病率呈迅速上升趋势。我国以前发
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背景前列腺癌是欧美国家最常见的男性恶性肿瘤,占男性肿瘤死亡率的第二位,其发病率有明显的地区差异,欧美地区较高而亚洲较低,但近十年亚洲发病率呈迅速上升趋势。我国以前发病率较低,但由于饮食、环境的改变以及人口老龄化,从2000年开始我国前列腺癌发病率以每年12.6%递增,已严重影响到男性健康及生命,而且高达70%的前列腺癌患者为局部性晚期或转移性前列腺癌。目前去势治疗(androgen deprivation therapy)仍是前列腺癌治疗的标准方案,尽管早期疗效明显,但大部分病人不可避免地发展成去势抵抗性前列腺癌(castration-resistant prostate cancer,CRPC),最终死于转移-前列腺癌患者死亡的首要原因。因此,迫切需要阐明去势抵抗性前列腺癌的转移机制,以发展新的有效的诊断和治疗途径。目的本研究利用CRISPR/Cas9系统敲除去势抵抗雄性激素受体(Androgen receptor,AR)阳性的高转移性前列腺癌CWR22rv1细胞内的AKT1/2,并通过Transwell实验、克隆形成实验、裸鼠皮下成瘤实验来研究AKT在去势抵抗前列腺癌进展中的作用,以期研发新的前列腺癌精准治疗途径。方法1.建立敲除AKT的AR阳性的前列腺癌CWR22rv1细胞;2.Transwell实验检测野生型和AKT1/2双敲除CWR22rv1细胞侵袭能力;3.应用克隆形成实验检测野生型CWR22rv1细胞组,AKT1/2双敲除CWR22rv1细胞组肿瘤细胞形成的克隆数目;4.体内裸鼠前列腺癌模型研究敲除AKT后对肿瘤发生、转移和肺部成瘤的影响。结果Western电泳和测序结果显示我们成功筛选到敲除AKT1/2的高转移性AR阳性的前列腺癌CWR22rv1细胞。我们进一步研究敲除AKT1/2后对细胞侵袭和克隆形成影响,结果显示敲除AKT1/2导致CWR22rv1细胞侵袭能力明显减弱和克隆形成能力减弱,其差异具有统计学意义(P<0.05)。裸鼠皮下接种成瘤试验结果显示野生型CWR22rv1和CWR22rv1-6细胞组裸鼠皮下肿瘤平均体积为5151mm3和3579mm3,而敲除AKT1/2的CWR22rv1克隆5和28细胞组裸鼠皮下肿瘤平均体积分别为2481mm3和1529mm3,两组与野生对照比,皮下成瘤能力明显减弱,其差异具有统计学意义(P<0.05)。结论敲除前列腺癌细胞CWR22rv1中的AKT1/2后,前列腺癌生成和转移能力明显减弱。
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