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近年来,抗体药物偶联物(ADC)由于其选择性高、特异性强以及精准的药物靶向性在癌症治疗领域受到了广泛的关注。目前已有4种产品进入市场,其中KadcylaTM(曲妥珠单抗-美登素偶联物,T-DM1)产品在HER2阳性晚期或转移性乳腺癌的治疗中展示了优异的疗效。然而,包含T-DM1在内的ADC仅适用于强效的细胞毒素,且存在着药物负载量低(每个单抗携带3.5-4个药物分子)、抗体用量大和价格昂贵等问题。为此,在本论文中,我们设计制备了曲妥珠单抗导向的多功能囊泡用于抗癌药表阿霉素盐酸盐(EPI·HCl)和DM1的高效装载及HER2特异性靶向递送,实现卵巢癌的高效治疗。论文第一章简单介绍了曲妥珠单抗的临床用法,并对曲妥珠单抗导向的纳米药物和双硫交联的聚合物纳米药物进行了概述。论文第二章设计制备了集双硫可逆交联、小尺寸、HER2特异性靶向及高效装载EPI·HCl于一体的多功能囊泡(Tra-Ps),用于SKOV-3卵巢癌的靶向治疗。Tra-Ps是由马来酰亚胺-聚乙二醇-b-聚(三亚甲基碳酸酯-co-二硫戊环三亚甲基碳酸酯)(Mal-PEG-P(TMC-DTC))和PEG-P(TMC-DTC)共组装形成双硫交联囊泡后,通过迈克尔加成反应在其表面修饰曲妥珠单抗而得到。包载EPI·HCl的靶向聚合物囊泡(Tra-Ps-EPI)的载药量约为12.7wt.%,粒径较小(50-60 nm),且表面单抗密度方便可调。表面含有1.3个曲妥珠单抗的Tra-Ps与HER2膜外蛋白的亲和力较强,相比游离的曲妥珠单抗约提高了 6倍。体外实验表明,Tra-Ps-EPI具有优异的长期储存稳定性,然而在还原条件下可快速释放药物,且可高效递送EPI·HCl至HER2阳性的SKOV-3细胞,细胞毒性显著高于非靶向的Ps-EPI。此外,Tra-Ps-EPI可在体内长循环并穿透至肿瘤深处,从而在荷皮下SKOV-3卵巢癌裸鼠模型中展示了优异的肿瘤抑制效果,显著优于Ps-EPI和游离的EPI·HCl组。论文第三章我们研制了曲妥珠单抗导向的双硫交联囊泡美登素偶联物(Tra-Ps-DM1)用于卵巢癌的HER2特异性靶向治疗。Tra-Ps-DM1由PEG-P(TMC-DTC)和N3-PEG-P(TMC-DTC)在水溶液中自组装,同时通过巯基-硫硫交换反应偶联DM1和自发双硫交联,再通过张力触动的点击化学反应在表面修饰曲妥珠单抗得到。Tra-Ps-DM1的粒径在60 nm左右,表面含有1.4-5.7个单抗,其中每个单抗可至少携带210个DM1分子。细胞实验结果表明,Tra-Ps可高效靶向HER2阳性的SKOV-3细胞,其内吞量相比非靶向对照组提高了 23倍。Tra-Ps-DM1可高效杀伤SKOV-3细胞,其细胞毒性相比Ps-DM1提高了 9倍。