肺癌是严重危害人类健康的一种常见恶性肿瘤，发病率快速上升，已成为我国首位恶性肿瘤死亡原因。过去的研究表明，肿瘤是遗传性疾病，肿瘤的发生是基因组突变逐渐积累的结果。肿瘤基因组拥有大量的基因组突变，在众多的突变中，只有少数突变在肿瘤的起始、发展、转移以及治疗反应中扮演着重要角色，这部分突变称为驱动突变；驱动突变在肿瘤的发展和治疗过程中受到明显的选择压力。相对于驱动突变，肿瘤更多的突变是中性突变，对肿瘤的发生、发展作用微弱，称为乘客突变。这类突变主要是肿瘤发生发展过程中，基因组不稳定，或随机发生的一些突变，受选择压力影响较小。肿瘤基因组研究的一个重要内容是如何从众多的基因组突变中识别关键的驱动突变，以及突变发生的相关基因，如肿瘤抑制基因，癌基因等等。以往的研究，受技术的限制，多采用候选基因策略，通过候选基因测序发现肿瘤的驱动突变和关键基因。新一代测序技术的出现，和测序成本的降低为我们提供了机会，可以从基因组层面系统研究肿瘤基因组变异，揭示肿瘤发生的机制。　　本研究的目的是通过识别肺癌基因组驱动突变，发现中国人肺癌发生发展相关的关键基因和信号通路。采用单个个体深度测序和混合样本测序两种策略进行肺癌基因组突变研究。为了降低正常组织的污染、提高突变检出效率，用微解剖的方法分离肿瘤组织。对9例肺腺癌和癌旁组织进行外显子组测序。为了提高肺癌基因组突变数量，便于分析，对39个肺癌样本进行了混合测序，每个测序样本包含9到10个个体组织等量的基因组DNA。对上述两种策略发现的基因组突变，过滤人类dbSNP132数据库，千人基因组，并选择763个位点进行验证，验证率87％。　　通过对突变位点分析，发现不同患者肺癌外显子组编码区体细胞突变在200-700个，在多个样本都发生突变的基因比较少，著名的肿瘤抑制基因p53在一半以上病人发生突变。大多数基因的突变只在一个个体中检测到，与肿瘤基因组突变的“mountain and hill”模型相符。在两个或两个以上个体发生突变的基因中，EGFR相关基因、Fanconi Anemia pathway和BIOCARTA-ATRBRCA-PATHWAY内的基因比较富集。不同患者，基因小的插入和缺失位点数在300到400个，且这些变异受到明显的选择压力影响。　　通过构建模块的方法识别肿瘤驱动突变，最终发现三个突变富集的模块。其中一个模块中富集了NFkB信号通路重要基因，另一个模块中富集了转录因子基因和染色质重塑基因。还发现调控多个突变基因的microRNA，包括mir-9，mir-103和mir-108。这些发现提示表观修饰机器的变异在肺癌发生发展中具有重要的作用。　　总之，通过该项研究初步揭示了肺癌基因组突变模式，发现多个肺癌发生相关的模块和几组关键的基因，为更好地认识肺癌的发病机制奠定了基础。