奥美沙坦酯是一种特异性血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂,其工业合成过程中能产生卤代基团的基因毒性杂质。本论文结合原料药工业生产过程,通过高效液相色谱方法,对这类微量的基因毒性杂质进行检测分离,探索了相应的分离条件,并研究了考虑基因毒性杂质控制的原料药奥美沙坦酯质量新标准。具体如下:(1)建立溴代基因毒性杂质的检测分离方法,采用C18柱(250×4.6 mm,5μm);流动相:0.1%冰乙酸水溶液(A):0.1%冰乙酸乙腈溶液(B)=15:85;检测波长:254 nm;流速:1.5 ml·min-1;柱温:25℃;通过对N-(三苯基甲基)-5-(4’-溴甲基联苯-2-基)四氮唑(溴代杂质1)和N-三苯甲基-5-(4’,4’-二溴甲基联苯-2-基)四氮唑(溴代杂质2)进行专属性、重复性、定量限和检测限以及回收率等方面的检测分离,溴代杂质1和溴代杂质2的定量限和检测限相对浓度分别可达0.0003%和0.0001%,远远低于其标准限度(0.0037%),杂质1和杂质2均在0.03~0.25μg·mL-1范围内线性良好,平均回收率分别为94.37%和94.43%,相对标准偏差分别为2.38%和2.72%,保证了该方法的灵敏度、可靠性;(2)建立氯代基因毒性杂质的检测分离方法,采用Kromasil Eternity 5-Phenyl Hexyl柱(250×4.6 mm);检测波长:215 nm;流速:1.0 ml/min;柱温:40℃;进样量:10μl。流动相A:乙腈:2.04 g·L-1磷酸二氢钾溶液(pH 3.4)(20:80);流动相B:2.04 g·L-1磷酸二氢钾溶液(pH 3.4):乙腈(20:80);对4-氯甲基-5-甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮(氯代杂质1)和4,5二氯甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮(氯代杂质2)进行一系列方法验证,结果表明,氯代杂质1和2的检测限的相对浓度分别为0.0003%和0.0004%,低于规定的标准限度(0.0037%),说明该检测方法的灵敏度能达到要求,能有效地监控产品质量;(3)通过三批产品的性状、鉴别、含量、检查等项目的质量研究和检测结果,制定奥美沙坦酯质量新标准,包括有关物质、工艺使用的残留溶剂丙酮、乙酸乙酯、N,N-二甲基乙酰胺等,以及新建立的基因毒性杂质限度标准。最后,综合基因毒性杂质控制,研究了包括基因毒性杂质的奥美沙坦酯质量新标准,更好地保证日常生产的奥美沙坦酯原料药的质量控制。