【摘 要】
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研究背景:心肌缺血再灌注损伤（myocardial ischemia-reperfusion injury,I/R）是指由中风、冠心病、器官移植等事件引发的继发缺血在恢复供血后导致的心脏病理改变,具有极高的致死率。因此,探究心肌缺血再灌注损伤发生机制与防治新策略至关重要。研究发现自噬与铁死亡在缺血再灌注损伤发病与进程中有着重要作用,但相关作用机制尚不明晰。因此,探究自噬和铁死亡稳态调控机制对于调控
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研究背景:心肌缺血再灌注损伤（myocardial ischemia-reperfusion injury,I/R）是指由中风、冠心病、器官移植等事件引发的继发缺血在恢复供血后导致的心脏病理改变,具有极高的致死率。因此,探究心肌缺血再灌注损伤发生机制与防治新策略至关重要。研究发现自噬与铁死亡在缺血再灌注损伤发病与进程中有着重要作用,但相关作用机制尚不明晰。因此,探究自噬和铁死亡稳态调控机制对于调控心肌缺血再灌注损伤的进程意义重大。ELAVL1作为RNA结合蛋白能够参与基因表达转录后调控,研究显示ELAVL1参与肝纤维化的自噬-铁死亡进程;另有文献表明ELAVL1在心肌缺血再灌注损伤中表达上调,并参与调控心肌细胞死亡进程。以上信息提示我们在心肌缺血再灌注损伤发病进程中,ELAVL1可能通过自噬-铁死亡途径发挥调控作用,这值得我们深入探索。主要研究与实验方法:构建体内小鼠I/R模型与体外心肌细胞缺氧/复氧（H/R）模型,TCC染色验证I/R模型小鼠心肌梗死程度,试剂盒检测机体铁、LDH、GSH、GPx4,ROS 以及 LPO 水平。qPCR 与 Western blot 检测自噬与铁死亡相关基因的表达。ChIP、双荧光素酶报告基因实验验证FOXC1与ELAVL1上游启动子区的相互作用。实验结果:①小鼠I/R模型中,ELAVL显著上调,铁死亡相关标志物GPx4、FTH1、GSH表达下调,铁水平、LDH活性显著增加。②在心肌细胞H/R模型中,ELAVL显著上调,下调ELAVL1的表达可显著促进铁死亡负调控因子GPx4的表达并抑制自噬相关蛋白Beclin-1、LC3的表达,并逆转H/R处理导致的铁、ROS水平、LPO、LDH活性增高,细胞活力、GSH活性降低。③心肌细胞H/R模型中,自噬抑制剂3-MA显著下调Beclin-1、LC3Ⅱ并上调p62的表达,并逆转了 H/R导致的心肌细胞活力和GSH活性下降,以及铁、ROS水平、LPO和LDH活性升高。④小鼠I/R模型中,下调ELAVL1的表达显著抑制I/R诱导的Beclin-1、LC3表达上调及p62、GPx4表达下调;而激活自噬（过表达Beclin-1）则在一定程度上逆转以上作用。⑤ELAVL1蛋白与Beclin-1 mRNA的结合,提高了 Beclin-1 mRNA的稳定性;FOXC1蛋白与ELAVL1启动子区结合并激活其表达。结论:①ELAVL1在心肌缺血再灌注损伤中表达上调,心肌缺血再灌注损伤促进铁死亡发生。②ELAVL1调控心肌缺血所诱导的铁死亡并促进心肌缺血再灌注损伤进程。③自噬与铁死亡存在相互作用关系,自噬可调控铁死亡关键因子的表达进而介导心肌缺血再灌注损伤进程。④ELAVL1调控自噬相关基因Beclin-1介导的自噬-铁死亡途径,进而调控心肌缺血再灌注损伤进程。⑤FOXC1为ELAVL1的关键上游机制,可正向调控ELAVL1转录,参与调控自噬-铁死亡途径,是心肌缺血再灌注损伤的关键因子。
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