研究背景房颤(AF)是成年人中最常见的持续性心律失常之一,它严重影响了患者的心脏功能、代谢需求和生活质量,并增加了心力衰竭、猝死等重大疾病的发病率和死亡率,AF所带来的问题受到了临床医生的极大关注,虽然近年来射频消融对AF的治疗效果取得了重大进展,但其治疗、预防和治愈仍是一个极大的挑战,于是人们一直致力于AF发生和维持机制的研究,以期寻找到新的更为有效的治疗靶点。最近研究表明,胶原代谢异常是心血管系统发生纤维化病变的重要原因,转化生长因子-p1(TGF-β1)是促进胶原合成的主要影响因素之一,其在包括肝脏、胰腺和肾脏等组织器官纤维化疾病的进展中发挥重要作用。缝隙连接通道(GJ)是由连接蛋白(Cx)组成的细胞间通道,其为心肌细胞间化学和电的交流提供了亲水性通道,有利于细胞间化学信息的直接交流和动作电位的协同扩布,从而调控心脏收缩的节律性。GJ表达和构成的改变,是心脏疾病如心律失常等的一个固有特征,这些改变包括Cx表达的类型或数量的异常和/或GJ分布的异常。研究表明,血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)对心肌Cx具有下调作用,其证据为AngⅡI型受体阻断剂可以恢复Cx的表达。他汀类药物是目前临床应用最广泛的调脂药物。最近随着4S、CARE、LIPID、WOSCOPS等一系列大规模临床随机对照试验结果的揭晓,他汀类药物独立于调脂以外的多效性受到人们的关注。目的本课题拟从AF的发生和维持基质--心肌纤维化和Cx重构的角度入手,通过观察AngⅡ和TGF-β1在大鼠心肌组织中含量及分布的变化,探讨阿托伐他汀防治大鼠心肌纤维化和缝隙连接蛋白(Cx40)重构的可能机制,以期为他汀类药物应用于AF的临床防治提供理论依据。方法将30只体重在200-220g的健康雄性Wistar大鼠随机(查随机数字表法)等分为对照组(A组)、盐酸异丙肾上腺素组(B组)、盐酸异丙肾上腺素+阿托伐他汀组(C组)。B组和C组大鼠连续7天给予左下腹皮下注射5mg/kg体重盐酸异丙肾上腺素,A组大鼠连续7天给予左下腹皮下注射等体积生理盐水；C组大鼠在皮下给予盐酸异丙肾上腺素的第2天同时每天给予30mg/kg体重阿托伐他汀灌胃,各组大鼠均在相同环境下喂养,每周测量1次体重,调整给药剂量。喂养8周后用全自动生化分析仪测定3组大鼠血脂水平,然后处死大鼠,Masson染色法观察大鼠心肌纤维化程度,透射电镜下观察大鼠心肌GJ的分布,放射免疫法测定大鼠血浆、心肌组织中AngⅡ浓度,免疫组织化学染色法观察TGF-β1 Cx40分布及含量变化,RT-PCR观察TGF-β1 Cx40mRNA表达情况,并半定量分析。结果1.8周后存活大鼠A组10只,B组8只,C组9只。2.3组大鼠血脂水平均在正常范围内,且未见明显差异(P>0.05)。3.与正常对照组相比,盐酸异丙肾上腺素组大鼠心肌组织中TGF-β1含量显著升高(P<0.01),心房纤维化程度显著增加；与盐酸异丙肾上腺素组相比,盐酸异丙肾上腺素+阿托伐他汀组大鼠心肌组织中TGF-β2含量明显减少(P<0.05),心房纤维化程度明显减轻；4.与正常对照组相比,盐酸异丙肾上腺素组大鼠血浆、心肌组织中AngⅡ浓度显著升高(均P<0.01)；与盐酸异丙肾上腺素组相比,盐酸异丙肾上腺素+阿托伐他汀组大鼠血浆、心肌组织中AngⅡ浓度均明显下降(均P<0.05)；5.与正常对照组相比,盐酸异丙肾上腺素组大鼠心肌Cx40含量显著减少(P<0.01),且分布紊乱；与盐酸异丙肾上腺素组相比,盐酸异丙肾上腺素+阿托伐他汀组大鼠心肌Cx40含量明显升高(P<0.05),且分布基本正常。6.盐酸异丙肾上腺素+阿托伐他汀组与正常对照组相比,大鼠各指标均无明显变化(均P>0.05)。结论1.心肌组织中TGF-β1含量增加可能是导致心肌纤维化的机制之一；2.阿托伐他汀可通过降低心肌组织中TGF-β1含量显著改善心肌纤维化程度；3.阿托伐他汀能够有效防治大鼠心肌Cx40表达减少和分布紊乱,抑制AngII升高可能是其机制之一。