【摘 要】
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核受体（Nuclear receptors,NR）是配体激活的转录因子的一个大家族,它们通过和其他辅调节因子或者蛋白质相互作用行使其功能,在细胞内参与复杂的生命进程。同时由于其功能紊乱和诸多疾病（糖尿病,阿茨海默症,癌症,心血管疾病等）相关,它们也成为诸多药物的靶标。Nur77作为核受体的NR4A亚家族的成员之一,和另外两个家族成员一样由于未发现内源性配体,被认为是孤儿核受体。Nur77在甲状腺,
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核受体（Nuclear receptors,NR）是配体激活的转录因子的一个大家族,它们通过和其他辅调节因子或者蛋白质相互作用行使其功能,在细胞内参与复杂的生命进程。同时由于其功能紊乱和诸多疾病（糖尿病,阿茨海默症,癌症,心血管疾病等）相关,它们也成为诸多药物的靶标。Nur77作为核受体的NR4A亚家族的成员之一,和另外两个家族成员一样由于未发现内源性配体,被认为是孤儿核受体。Nur77在甲状腺,肾上腺,肝脏,垂体,胸腺,卵巢,睾丸,前列腺,肌肉,以及发育中的神经系统中均有表达。Nur77通过与应答元件的结合,蛋白的翻译后修饰,蛋白和蛋白之间的相互作用等多种方式发挥功能,涉及炎症反应,肝脏糖代谢,细胞程序性死亡等生物学过程。Nur77也是多种药物的设计靶点。之前的研究表明cytosporone B（Csn-B）能特异结合于Nur77的LBD（Ligand binding domain）,增加Nur77依赖的靶基因转录活性,通过增加Nur77表达水平增强老鼠肝脏中糖异生水平和促进Nur77转位至胞浆诱导凋亡抑制移植瘤的生长。但先前针对Csn-B对Nur77作用的研究只停留在功能上,Csn-B与Nur77复合物的结构也还从未被解析。本文设计和合成了一系列Csn-B的衍生物,采用X射线晶体学的方法解析并研究了Csn-B及其衍生物Csn-B 2C与Nur77 LBD复合物的结构,为开发基于Csn-B的治疗癌症和多种代谢疾病提供了结构基础和新的先导化合物。
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