【摘 要】
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肿瘤已经成为严重威胁人类生命健康的重大疾病之一,其较高新发病例和高死亡率已经引起人们的高度关注。在细胞中,SHP2能够受生长因子等激活并在细胞质中发挥功能,进而参与多种致癌细胞信号通路,促进肿瘤细胞生长和存活。因此,通过抑制SHP2的活性来抑制癌细胞的增长成为了研究抗肿瘤药物的重要策略。课题组前期研究的H-11环肽对SHP2具有较高的抑制作用,本课题以H-11为先导化合物,根据已报道的SHP2抑制
【基金项目】
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“973”计划课题,“973”计划前期专项课题（2011CB512007）； 国家自然科学基金项目（NO.30472074,NO.30873139）；
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肿瘤已经成为严重威胁人类生命健康的重大疾病之一,其较高新发病例和高死亡率已经引起人们的高度关注。在细胞中,SHP2能够受生长因子等激活并在细胞质中发挥功能,进而参与多种致癌细胞信号通路,促进肿瘤细胞生长和存活。因此,通过抑制SHP2的活性来抑制癌细胞的增长成为了研究抗肿瘤药物的重要策略。课题组前期研究的H-11环肽对SHP2具有较高的抑制作用,本课题以H-11为先导化合物,根据已报道的SHP2抑制剂的亲水性、特异性强等特点设计了一系列新的环肽化合物。引入含有羟基的氨基酸以增加化合物的水溶性,引入包括N-甲基氨基酸在内的非天然氨基酸增加多肽药物与受体的选择性,设计了9种新的环肽化合物。首先利用固相合成的策略合成了链肽,以2-氯三苯甲基氯树脂为固相载体,采用Fmoc策略,从C端到N端依次连接氨基酸。使用HATU和HOAt为缩合试剂进行氨基酸的偶联。25%哌啶溶液脱除Fmoc保护,20%HFIP溶液切割树脂,即可得到目标链肽。每步反应后处理只需用DCM/DMF溶液简单地冲洗即可完成纯化,链肽的总收率能达到80%以上。在液相中进行环肽的合成,对缩合试剂进行了条件优化,分别尝试了HATU、Py Bo P、DEPBT和Py Bro P为缩合试剂以及HATU、HBTU、Py Bo P三种试剂联合应用。通过比较几种环肽的产率,发现HATU、HBTU、Py BOP三种联合使用的缩合方式对D构型和L构型氨基酸之间的环合更有利,环合收率能够达到8.7%～38.7%。最后采用重结晶和柱层析方法分离提纯得到9种环肽,并用~1H NMR、13C NMR和HRMS对目标产物结构进行了表征。最后对合成的环肽分子进行了生物活性测试,选择小鼠小胶质瘤细胞BV2、人骨肉瘤细胞MNNG/HOS Cl#5、对人宫颈癌细胞He La等18种肿瘤细胞为生物模型,进行活性评价。结果显示,LS-3对786-O、SK-MEL-1、RM-1、PC-3、BV2、HCT-116表现出较好的抑制活性,尤其在25μM浓度下对小鼠前列腺癌细胞RM-1的抑制率达到了75.32%,其IC50值为9.51μM。
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