【摘 要】
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研究目的:原发性中枢神经系统肿瘤中有32%为胶质瘤,而中枢神经系统恶性肿瘤有81%是胶质瘤。恶性胶质瘤的发病率约百万分之五至百万分至八,侵袭性强,在各类肿瘤中5年病死率仅次于胰腺癌和肺癌。2019年,三个团队在《自然》同时发表论文,揭示在人脑胶质瘤中肿瘤细胞会模仿正常的胶质细胞与神经元形成伪突触结构,称为Neuron-Glioma-Synapse（NGS）,提出这种突触结构是胶质瘤具有强烈侵袭性的
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研究目的:原发性中枢神经系统肿瘤中有32%为胶质瘤,而中枢神经系统恶性肿瘤有81%是胶质瘤。恶性胶质瘤的发病率约百万分之五至百万分至八,侵袭性强,在各类肿瘤中5年病死率仅次于胰腺癌和肺癌。2019年,三个团队在《自然》同时发表论文,揭示在人脑胶质瘤中肿瘤细胞会模仿正常的胶质细胞与神经元形成伪突触结构,称为Neuron-Glioma-Synapse（NGS）,提出这种突触结构是胶质瘤具有强烈侵袭性的重要原因。人类和小鼠的神经细胞基本是同源的（神经细胞很古老）,但很多胶质细胞不同源,特别是,人类具有更多类型与数量的胶质细胞。我们据此猜测Neuron-Glioma-Synapse可能会有种系差异。长链非编码RNA（lncRNA）在肿瘤发生、发展、转移中起重要作用。特别是,在人脑中表达的大量lncRNA是灵长类特异的。同时,胶质瘤的小鼠移植模型常常难以成功,一些胶质瘤是人类特有的。这些提示,lncRNA及其种系特异性可能对胶质瘤的种系差异有重要影响。根据上述最新研究发现,本研究希望揭示这种伪突触结构是否普遍存在于人类与小鼠胶质瘤,以及是否受lncRNA（特别是种系特异性lncRNA）的调控。研究方法:本研究从GEO数据库中下载了 5批人类胶质瘤单细胞转录组数据和3批小鼠胶质瘤单细胞转录组数据。对每批数据进行降维、聚类、富集分析,初步排除正常细胞亚群,再根据正常细胞亚群的marker进一步排除正常细胞,接着计算每个细胞的CNV信号挑出恶性细胞。根据伪突触相关基因集将恶性细胞分成有伪突触信号的细胞及没有伪突触信号的细胞,找出这两类细胞的差异表达基因并从中挑出lncRNA和伪突触相关基因。计算任意一对lncRNA与伪突触相关基因的贝叶斯相关系数,使用longTarget软件预测相关系数大于0.4的这对基因中lncRNA是否可能调控伪突触相关基因。使用SCENIC软件找出可能调控伪突触相关基因的转录因子。研究结果:我们发现:1.伪突触相关基因在各类胶质瘤中广泛表达,且几乎只在恶性细胞中表达,2.伪突触的生长过程受到lncRNA的调控,一些lncRNA可能调控所有类型胶质瘤的伪突触,还有一些lncRNA可能只调控特定类型胶质瘤的伪突触。3.lncRNA对伪突触相关基因的调控具有肿瘤间差异,同一lncRNA在不同的胶质瘤中可能既调控同一伪突触相关基因,又调控不同的伪突触相关基因。4.长链非编码对人胶质瘤和小鼠胶质瘤模型的调控具有高度差异,大部分人类胶质瘤伪突触相关基因在小鼠中不表达,只有个别lncRNA与伪突触相关基因可能存在调控关系,而这些lncRNA在人类胶质瘤样本中不调控伪突触相关基因。这些发现对揭示胶质瘤的种系差异、胶质瘤伪突触的形成机制、肿瘤中的表观遗传调控提供了新线索。
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