全氟辛烷磺酸基化合物诱导Kupffer细胞的激活对肝实质细胞增殖的影响

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全氟辛烷磺酸基化合物(PFOS)因其耐高温、耐酸、耐碱和难降解等特性在包装生产等方面得到了广泛应用。近年来,PFOS污染对生态环境和人类健康的危害已成为毒理学的研究热点。研究发现,PFOS诱导肝脏脂滴积累与肝肿大等毒性效应相关。但是,PFOS对肝肿大和肝细胞增殖的分子毒性作用机制还不十分清楚。  首先,SD雄性大鼠经PFOS灌胃染毒暴露28天后,分别测定大鼠的组织器官重量、血清生化指标、肝脏PFOS含量,肝脏组织病理学检查;分析PFOS暴露组大鼠与肝细胞增殖、活性氧自由基(ROS)生成、抗氧化酶活力、线粒体功能相关的蛋白表达,以及血清和肝组织中炎症因子水平及其mRNA表达变化。结果发现,PFOS引起大鼠体重降低,肝脏重量增加,以及血清丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天冬氨酸氨基转移酶(AST)、胆碱酯酶(CHE)和总胆汁酸(TBA)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)和白介素6(IL-6)的浓度升高,肝脏组织发生病理学变化。此外,PFOS显著增加增殖细胞核抗原(PCNA)阳性细胞的数量,上调肝脏内增殖相关蛋白PCNA、c-MYC、c-JUN、特异性周期蛋白-D1(cyclin D1)表达以及TNF-α、IL-6的mRNA表达水平,降低大鼠肝脏超氧化物歧化酶(SOD)、过氧化氢酶(CAT)和还原型谷胱甘肽(GSH)的活性,破坏肝细胞线粒体功能,升高肝脏F4/80+细胞水平,激活Kupffer细胞。结果提示,PFOS诱导的氧化应激引起Kupffer细胞激活与肝脏炎症反应和肝肿大相关。  为了进一步验证动物实验的结果,本文用PFOS分别暴露处理原代Kupffer细胞、原代实质细胞以及共培养的原代Kupffer细胞和实质细胞,测定PFOS暴露后细胞的炎症因子分泌水平;检测细胞内ROS生成和抗氧化酶活性变化;分析Kupffer细胞和实质细胞c-Jun氨基末端激酶(JNK)和IKB磷酸化水平以及核因子-kB(NF-kB)蛋白入核水平。结果发现,与肝脏实质细胞相比,PFOS明显诱导Kupffer细胞ROS生成,降低SOD、CAT及GSH的活性。PFOS激活JNK/IKB/NF-κB通路,促进细胞分泌炎症因子TNF-α和IL-6。此外,IL-6激活gp130/STAT3通路促进肝实质细胞的增殖。上述结果表明,PFOS通过NF-κB/JNK信号通路激活Kupffer细胞,诱导其分泌炎症因子,引起肝实质细胞的增殖。
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