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脆性组氨酸三联体(FHIT)是二十多年前发现的第一个跨越染色体脆性位点FRA3B的抑癌基因,其表达在包括胃癌在内的50%以上的人类肿瘤中丢失或沉默。但是,其抑制肿瘤的机制尤其是在肿瘤发生的早期尚不清楚。本课题组前期研究发现,STAT3信号的激活与N-亚硝类化学致癌物(NOCs)诱导的细胞恶性转化引起的FHIT表达下降有关。活化的STAT3转录激活DNA甲基转移酶3B(DNMT3B),并将其募集到FHIT启动子区域形成复合物。该复合物增加了FHIT启动子的甲基化水平并抑制了FHIT表达。为进一步研究FHIT在化学致癌物诱导细胞恶性转化过程中的功能及作用环节,我们在NOCs诱导的细胞恶性转化和小鼠胃癌模型中发现DNA损伤应答途径关键分子ATR和p38 MAPK信号转导途径对STAT3信号传导通路的持续激活起着重要作用。进一步通过表型实验,表明FHIT下调的恶性转化细胞的抗凋亡能力增强,且敲低FHIT促进了正常胃上皮细胞(GES1)的增殖。近年来,FHIT被鉴定为新的清道夫脱帽酶(scavenger-decapping enzyme),可以水解由m RNA 3’-5’衰变产生的帽二核苷酸(m7Gppp N),参与基因的转录后调控。因此,我们进行了多核糖体分析(Polysome profiling)和核糖体谱分析(Ribosome profiling)实验,探究FHIT表达差异对人胃腺癌细胞关键调控基因的m RNA翻译的影响。初步结果表明,FHIT的过表达影响人胃腺癌细胞AGS的整体翻译水平,可能参与调控某些肿瘤代谢、凋亡、增殖、转移相关m RNA的翻译:APOA1、FADS2、SIX4、IHH、SEMA3、PTPRR、ST3GAL5、AQP1、CALB1、DMBT1、SEMA6A、NR4A3。此外,NOCs诱导的小鼠胃癌模型中,联合应用药物STAT3通路抑制剂AZD1480和DNA甲基化抑制剂5AZA干预,初步结果显示联合用药抑制了小鼠胃癌的发生。临床组织研究分析进一步证实STAT3介导的FHIT表达异常在胃癌的发生发展中起重要调控作用。总而言之,我们的研究发现,在亚硝类化学致癌物诱发胃癌的早期,抑癌基因FHIT可发生DNA甲基化修饰介导的表达下调,并可能发挥m RNA脱帽酶功能参与调控肿瘤相关m RNA的翻译,从而影响胃癌的发生和发展。本研究将为深入理解抑癌基因FHIT在胃癌中的作用机制和寻找有效干预手段提供新的思路和依据。