肝纤维化是由于急慢性肝损伤如急性肝炎、酒精肝等一些病因会导致的修复过程中发生不良的人体内代偿反应,恶化后会导致肝硬化甚至是肝癌的发生。目前在临床上治疗肝纤维化尚无明确药物,因此我们在研究中以肝纤维化发生机制为出发点,可以寻找可能治疗的相关靶点。近年来,许多化学药物因为疗效不够稳定,对肝脏细胞损伤较大,副作用大,所以应用于临床非常少,而天然产物在治疗肝纤维化中应用较多。课题组前期一直从事从天然产物柴胡、百样解中分离有效成分治疗肝纤维化的相关研究。在大鼠肝星形细胞HSC-T6实验中证明,从百样解中分离出茋类化合物对肝星形细胞的增殖均有抑制作用。由于从百样解中分离得到茋类化合物操作复杂且含量少,不能进行基团的修饰和改造,所以本次课题以这10个茋类化合物为基础,以菲类化合物为母核设计了一系列化合物。随后利用Discovery Studio平台进行化合物的虚拟筛选,将编号4KV5的TGF-β1蛋白、编号1FT4的TNF-α蛋白、编号2OW2的MMP-9蛋白这三种与肝纤维化过程相关蛋白分别于配体化合物分子进行对接,综合比较得分得到了10个目标化合物分子可能具有抑制肝纤维化活性。通过所设计了两条合成路线成功的合成了这10个目标化合物,并通过核磁、质谱的手段对目标化合物进行了结构表征。在活性实验中,从细胞水平和分子水平研究所合成的10种化合物抗肝纤维化活性。实验结果表明,除化合物10外,其余化合物均可以抑制大鼠肝星形细胞HSC-T6的增殖,随着化合物的浓度增大抑制增殖的活性随之增强,可能具有一定的量效关系。相同的给药浓度下化合物9对大鼠肝星形细胞HSC-T6的增殖抑制活性最好(IC50=52.72μg/m L)。随后对大鼠肝星形细胞HSC-T6中的TFG-β1蛋白分泌的影响的研究显示,9个化合物对均可抑制TFG-β1蛋白的分泌,且化合物1、化合物9抑制分泌最为明显。由构效关系分析发现,化合物苯环上的羟基及甲氧基的数量和位置对化合物抑制肝星形HSC-T6增殖的活性有显著影响。