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[目的]双酚A (BisphenolA, BPA)作为具有雌激素活性的环境内分泌干扰物,是环氧树脂和碳酸乙酯的主要材料,对发育中的中枢神经系统,特别是学习记忆有副作用,但BPA影响学习记忆的机制还不是很清楚。本文主要从表观遗传学、信号通路和突触可塑性三个方面探讨了胚胎期BPA暴露对子代雄性大鼠学习记忆能力影响的分子机制,为进一步阐明BPA的神经毒性机制奠定理论基础,为今后实施科学诊断和靶标药物设计提供实验室依据。[方法]怀孕的Sprague-Dawley大鼠从怀孕第9天(E9)到怀孕第20天(E 20)口服0.05、0.5、5或50 mg/kg-body weight (BW) per day的BPA,选取出生后21天(PND21)的雄性小鼠进行相关试验。采用开场试验、目标识别试验和八臂迷宫试验检测雄性仔鼠的自发性行为和学习记忆能力；采用HE染色、透射电镜、Real-time PCR, Western blotting等技术手段,检测了雄性仔鼠的脑组织形态结构、海马CA1区超微结构、表观遗传相关酶类(DNMTs和HDACs)、ERK信号通路相关分子、突触标记物(synaptophysin, postsynaptic density-95 (PSD-95), spinophilin)、谷氨酸受体(G1uR1和NMDARl) mRNA和蛋白的表达,从而探讨胚胎期BPA暴露引起神经毒性的分子机制。[结果](1)胚胎期BPA暴露影响了出生后雄性仔鼠的生理生化指标,包括增加了出生后第9天、14天和21天雄性小鼠的体重；降低了脑、海马和睾丸的脏体比；增加了血清睾酮浓度,降低了血清雌激素水平；同时,诱导了雄性仔鼠海马组织形态学的病理损伤：海马各区锥体细胞和颗粒细胞明显体积变小,数量减少,细胞间隙增大,神经元皱缩,细胞边缘不清晰。(2)胚胎期BPA暴露影响了出生后雄性仔鼠在开场试验中的自发性行为,包括降低了运动活性、减少了探索行为和理毛行为；损害了目标识别实验中的短期记忆和长期记忆；增加了八臂迷宫中的参考记忆特别是工作记忆错误次数。(3)胚胎期BPA暴露影响了出生后雄性仔鼠海马中相关表观遗传酶的表达,Real-time PCR结果显示BPA暴露抑制了DNA甲基转移酶DNMT1 mRNA和组蛋白去乙酰化酶HDAC1 mRNA表达水平,上调了组蛋白去乙酰化酶HDAC2 mRNA表达水平。(4)胚胎期BPA暴露影响了出生后雄性仔鼠海马中ERK通路相关分子的表达,Western Blotting数据显示,与对照组相比,BPA暴露组雄性小鼠海马中Akt、phospho-Akt、 p44/42 MAPK、phospho-p44/42 MAPK、phospho-CREB、BDNF蛋白表达水平显著降低。(5)胚胎期BPA暴露影响了出生后雄性仔鼠海马CA1区突触超微结构：包括突触间隙变宽、PSD区变薄、突触表面模糊不清、突触囊泡消失；Real-time PCR和Western Blotting实验数据表明,BPA暴露下调了突触标记性分子(synaptophysin, PSD-95,和spinophilin) mRNA和蛋白表达；抑制了谷氨酸受体(G1uR1和NMDARl) mRNA和蛋白表达。[结论]本课题实验结果揭示了胚胎期BPA暴露诱导了出生后雄性仔鼠的学习记忆能力的降低,其分子机制涉及到表观遗传学、ERK通路和突触可塑性的改变,提示BPA影响中枢神经系统和行为发育机制的复杂性。