癌症作为一类具有异质性的恶性疾病一直是生物医学领域关注的重要内容。激酶抑制剂作为癌症治疗药物的重要组成部分,近20年来发展迅速,不断有新的激酶抑制剂被研发和批准。激酶抑制剂由于更能适应癌症的异质性,在临床上可以作为很多无法进行手术或对化疗产生耐药的癌症患者的一种药物治疗方案。然而,随着激酶抑制剂的长期使用,获得性耐药的现象愈发普遍,该现象使患者治疗难度增加,成本提高。研究者尝试利用体内体外实验模拟耐药性的发生,探究其内在机制,提供逆转药物耐药性的化合物预测,但实验方法往往聚焦于某一种激酶抑制剂的耐药性机制研究,缺乏对所有激酶抑制剂耐药性机制的总结归纳和全局分析。针对上述问题,本文开展了两方面的研究,一是针对现有激酶抑制剂耐药实例的模式分析和机制分析,二是提供可逆转耐药性的化合物预测。本文所涉及的四部分工作均围绕这两个方面进行。本文第一部分工作为基于公共数据库中癌症获得性耐药的转录组数据的耐药模式划分。在这部分工作中,从转录组数据提取了耐药实例的印记基因集,构建了耐药实例的相似性网络,并进行了层次聚类,将实例分为4种模式“同药同癌”、“同药不同癌”、“同癌不同药”和“不同药不同癌”。该部分研究为后续系统性的研究提供基础。本文第二部分工作在第一部分工作基础上,提取耐药实例的上下调印记基因集在蛋白质-蛋白质相互作用网络中的子网,根据子网中节点的度筛选出关键基因,利用功能注释分析不同模式下不同社团内的耐药关键基因和耐药关键生物学过程,进一步验证社团划分的合理性。该部分利用蛋白质-蛋白质相互作用网络对获得性耐药发生的机制进行研究。本文第三部分工作,在第一部分工作的基础上,利用LINCS转录组大数据,构建了耐药关键基因预测框架。该框架利用GSEA富集分析计算印记基因集在LINCS基因过表达和基因沉默转录组数据上的富集分数,取富集分数为正的前50名过表达基因或沉默基因,作为预测的耐药关键基因。例如在社团1中,有文献支持抑制预测列表中的BCR-ABL基因可以逆转BTK抑制剂在漫大B淋巴细胞瘤中的获得性耐药。该框架提供耐药关键基因预测并根据预测的关键基因给出建议药物。本文第四部分工作,在第一部分工作的基础上,利用LINCS转录组大数据,构建了逆转耐药性化合物预测框架。该框架利用GSEA富集分析计算印记基因集在LINCS化合物扰动转录组数据上的富集分数,取富集分数为负的最后50名化合物,即为预测的潜在逆转耐药性的化合物。例如在社团5中,多篇文献支持预测列表中的NFKB、RHO激酶、ERK等抑制剂的使用均可以逆转BRAF抑制剂在黑色素瘤中的获得性耐药。该框架可以快速高效地预测出逆转耐药性的化合物。本文的创新性主要体现在以下三个方面。第一,基于GEO数据库中的表达谱,对癌症激酶抑制剂获得性耐药问题进行较为系统性的计算研究,将耐药实例划分了4种模式,研究不同模式下的耐药机制。第二,提出了一个基于LINCS转录组大数据,预测引起激酶抑制剂获得性耐药关键基因的框架,为进一步研究耐药发生的机制提供基础。第三,提出了一个基于LINCS转录组大数据,预测逆转获得性耐药的化合物的框架,为缓解临床上的获得性耐药问题提供指导。