VCAM-1、IFN-γ、CD4~+T淋巴细胞在急性CO中毒迟发性脑病大鼠脑组织中表达规律的研究及高压氧干预后的变化

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急性一氧化碳(carbon monoxide ,CO)中毒的病人经过及时治疗,多数可以痊愈,但大约有10%~30%的病人于急性中毒恢复后,经过一段时间的“假愈期”(数日或数周),可再次出现以痴呆、精神症状和锥体外系症状为主的神经系统疾病,称为CO中毒迟发性脑病(delayed neuropsychologic sequelae ,DNS)[1]。临床上,DNS是急性CO中毒最严重的后遗症,患者常遗留有认知及记忆障碍、锥体外系损害等疾病状态,严重影响其生存质量,给社会和家庭带来巨大负担,且目前尚没有有效的治疗方法。所以,对DNS的病理改变、发病机制、以及急性CO中毒后如何预防DNS发生,成为目前临床上需要迫切解决的问题。由于CO中毒后到DNS发生前有一个明显的假愈期,多数病人无明显症状,因此推测,在此期间脑内可能发生了迟发性的病理改变,诱导了脑内的免疫学损伤。血-脑屏障(blood brain barrier,BBB)的存在,使得脑组织与血液系统隔绝,成为部分免疫特免区,正常情况下不应该存在血液系统的免疫细胞和免疫因子等。血管细胞间粘附分子-1(vascular cell adhesion molecule-l ,VCAM-1)可以与血液系统中的T淋巴细胞和单核巨噬细胞结合,促使其活化和跃迁,进入组织。CD4~+T淋巴细胞主要参与细胞免疫和迟发型超敏反应(delayed type hypersensitivity, DTH),通过释放细胞因子间接损伤带有抗原的靶细胞,导致细胞的变性和破坏。干扰素-γ(interferon-γ,IFN-γ)是CD4~+T淋巴细胞在免疫应答效应阶段释放的主要淋巴因子,具有激活抗原提呈过程,增强吞噬细胞杀菌能力,诱导血管内皮细胞活化表达黏附分子的作用。因此,VCAM-1的表达和活化是脑组织内发生细胞免疫反应的前提,CD4~+T淋巴细胞是介导迟发型超敏反应的主体,IFN-γ是细胞免疫应答的直接效应因子。为了验证DNS大鼠脑内有无免疫反应发生,本实验拟建立急性CO中毒DNS大鼠模型,利用免疫组织化学染色方法,检测脑组织内有无VCAM-1、IFN-γ的表达和CD4~+T淋巴细胞的浸润,揭示其表达和浸润的时间规律和分布特征,并且进行高压氧(hyperbaric oxygen,HBO)治疗,观察上述指标的变化。另外利用HE染色方法,观察模型大鼠脑神经元形态学变化,揭示DNS的病理学特征。本研究的主要结果如下:1.急性CO中毒DNS模型大鼠脑神经元形态学变化特征急性CO中毒后,大鼠大脑皮层及海马区的神经细胞发生不同程度的变性坏死。主要表现为神经元胞体皱缩,细胞周围出现空隙,胞浆呈强烈嗜伊红,核仁深染偏位,甚至发生核固缩,胞质与胞核凝结在一起,界限不清。血管周围及细胞周围间隙扩大,周围纤维组织疏松。胶质细胞大量增生,环绕于变性坏死神经细胞周围。脑组织血管腔内可见有形核细胞附壁。皮质损伤以顶叶及颞叶最为严重。海马锥体细胞层变薄,细胞稀疏,细胞层两侧锥体细胞消失,中间锥体细胞萎缩变性,CA1区和CA4区损伤最重。上述变化尤以染毒后7 d组最为明显,处于损伤高峰,其变性坏死的神经细胞数量与其它各染毒组相比均有统计学差别(P <0.01)。高压氧治疗组与相应时间点的染毒组相比,神经细胞变性坏死程度明显减轻,数量明显减少,有统计学差别(P <0.05)。2.VCAM-1、IFN-γ、CD4~+T淋巴细胞表达、浸润的时间规律和分布特征(1)VCAM-1主要由大脑皮层的微血管内皮细胞和变性坏死的神经细胞表达。表达高峰为染毒后1天,与其它染毒各组相比有统计学差异(P <0.01)。高压氧治疗后表达减少,与相应时间点的染毒组相比有统计学差异(P <0.05)。(2)CD4~+T淋巴细胞从染毒后1天开始浸润,至染毒后7天浸润数量达高峰,与其它染毒各组相比有统计学差异(P <0.01)。浸润的CD4~+T淋巴细胞主要分布在顶叶皮层及海马区的血管周围,呈深棕色圆形、椭圆形、三角形等不同形状,直径几个微米至十几个微米。高压氧治疗后浸润数量减少,与相应时间点的染毒组相比有统计学差异(P <0.05)。(3)IFN-γ主要由神经细胞表达,部分胶质细胞也有表达。表达高峰为染毒后3天,与其它各染毒组相比有统计学差异(P <0.01)。阳性细胞弥漫于整个大脑皮层及海马,呈深棕色三角形、多角形及不规则形状,经苏木精衬染发现IFN-γ表达区域多为神经细胞变性坏死区域。高压氧治疗后表达数量减少,与相应时间点的染毒组相比有统计学差异(P <0.05)。上述实验结果表明:急性CO中毒后由于缺氧造成大脑皮层及海马区部分神经细胞发生变性坏死,与脑组织内的微血管内皮细胞一起大量表达VCAM-1,诱导血液系统中的CD4~+T淋巴细胞通过BBB,大量浸润至脑组织,分泌效应淋巴因子IFN-γ,介导细胞免疫和迟发型超敏反应的发生,进一步加重皮层及海马区神经细胞的损伤。同时,中毒后诱发神经细胞和胶质细胞大量表达IFN-γ,促进小胶质细胞表达主要组织相容性抗原复合体-Ⅱ(major histocompati-bility complex-Ⅱ,MHC-Ⅱ)增加,进一步活化CD4~+T淋巴细胞,促进脑内免疫反应持续进行。高压氧治疗可以减少VCAM-1、IFN-γ的表达和CD4~+T淋巴细胞的浸润,减轻免疫反应对脑组织的损伤。总之,本研究初步证实,免疫反应参与了急性CO中毒DNS的发生,高压氧治疗通过限制免疫反应的发生减轻脑损伤,预防DNS。
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