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研究目的：通过对2型糖尿病(Type2 diabetcs mcllitus，T2DM)的不同糖代谢状态的一级亲属与无糖尿病家族史的正常人群进行对比研究，旨在了解中国人群IR和胰岛素分泌在T2DM自然病程中的变化规律及其在T2DM发病中的作用；同时通过观察脂肪细胞因子谱，包括瘦素(Leptin，LEP)、脂联素(Adiponectin，APN)、抵抗素(Resitin，RES)、内脂素(Visfatin，VIS)和视黄醇结合蛋白-4(Retinol-binding protein-4，RBP-4)等在不同糖代谢状态下的变化特征，了解其与IR和胰岛β细胞功能的关系，探讨上述脂肪细胞因子在T2DM发病中的作用以及临床检测的意义。同时对比研究环境因素对IR及脂肪细胞因子的影响，探讨吸烟等环境因素在T2DM发病中的作用和可能的机制。方法：收集既往无糖耐量异常史的T2DM一级亲属，经75克葡萄糖耐量试验分为糖耐量正常(NGT)组174例、空腹血糖受损(IFG)或糖耐量低减(IGT)组共55例，以及12例新发T2DM与同期收集的59例新发T2DM合并为新发糖尿病组(T2DM)；同时为比较作为T2DM高危人群的糖尿病一级亲属糖耐量正常时胰岛素敏感性及胰岛分泌功能和脂肪细胞因子的差别，分析遗传因素的影响，收集上述一级亲属配偶或亲友中无糖尿病家族史的糖耐量正常者114例作为正常对照组(NC)。酶联免疫法测定上述人群的血清真胰岛素(True insulin，TI)、胰岛素原(Proinsulin，PI)、瘦素、脂联素、抵抗素和内脂素水平，放射免疫法测定血清RBP-4。用HOMA-IR评价IR状态，以HOMA-8及空腹PI和PI/TI比值评价β细胞功能。同时进行人体测量学、脂质代谢、肝肾功能、血尿酸及生活习惯的调查。结果：(1)胰岛素抵抗状态：从NC至NGT、IGT/IFG到T2DM组进行性加重，四组HOMA-IR分别为1.34±0.72、1.67±1.49、2.22±1.44和3.24±2.85(F=22.6，p＜0.001)；(2)胰岛β细胞分泌功能：从NC至NGT、IGT/IFG到T2DM组，以空腹胰岛素原(FPI)评价，四组1nFPI分别为1.4±0.6、1.9±0.6、2.2±0.7和2.8±0.8，从NC组到DN组进行性递增(p＜0.001)；以空腹PI/TI评价，四组分别为0.12±0.07、0.18±0.12、0.20±0.15和0.49±0.50，显示分泌缺陷持续加重(p＜0.001)；但以HOMA-β评价，到DM组才见显著下降(1nHOMA-β：NC组为4.40±0.60、NGT 4.53±0.61、IGT/IFG 4.39±0.72，DM组为3.38±0.96)。(3)血清瘦素水平从NC组到DM组逐渐增高(p＜0.001)，瘦素水平与HOMA-IR(r=0.35，p＜0.001)、HOMA-β(r=0.30，p＜0.001)和空腹PI(r=0.27，p＜0.001)均呈显著正相关；(4)血清脂联素水平进行性降低(分别为20.5±12.5ug/ml、16.7±11.2ug/ml、13.2±7.7ug/ml和10.5±5.6ug/ml，p＜0.001)，与HOMA-IR(r=-0.41和空腹PI(r=0.36)显著负相关(均p＜0.001)。同时，以脂联素/瘦素比值评价，从NC到NGT、DM组进性行降低，与HOMA-IR(r=-0.57)、HOMA-β(r=-0.28)和空腹PI(r=-0.41)显著负相关(均为p＜0.001)。此外，脂联素/瘦素比值还与血脂异常、肥胖及代谢综合征组分的聚集密切相关。(5)血清抵抗素水平各组间无统计学差异(分别为14.7±9.3ng/ml、15.0±11.8ng/ml、14.4±7.5ng/ml和13.4±6.0ng/ml，p＞0.05)，与HOMA-IR、HOMA-β和肥胖指标均未见相关性(p＞0.05)。(6)血清内脂素水平从NC到DM，四组分别为41.4±12.9ng/ml、35.9±11.1ng/ml、33.5±10.4ng/ml和32.5±10.6ng/ml，DM组、IGT/IFG组及NGT组较NC组降低(p＜0.05)；DN组、IGT/IFG组及NGT组之间无统计学差异。血清内脂素水平与HOMA-IR、肥胖指标未见相关性(p＞0.05)，与空腹和2小时血糖、血压负相关(p＜0.05)。(7)血清RBP-4水平分别18.2±7.2ug/ml、21.6±8.0ug/ml、23.8±9.3ug/ml和25.6±8.7ug/ml，从NC至NGT至IGT/IFG进行性升高(p＜0.001)，但IGT/IFG与DM组间的差异无统计学意义；血清RBP-4与HOMA-IR(r=0.21，p＜0.001)、FPI(r=0.24，p＜0.001)空腹PI/TI正相关(r=0.13，p＜0.05)，与脂联素(r=-0.29，p＜0.001)和内脂素(r=-0.22，p＜0.001)呈负相关；同时还与血脂异常、血尿酸和ALT增高等多个代谢综合征组分密切相关。(8)生活方式调查结果显示：全组资料中动物油脂摄入及男性组中吸烟均是胰岛素抵抗发生的独立危险因素。结论(1)T2DM一级亲属作为糖尿病的高危人群，其遗传易感性表现在NGT时业已存在明显IR和胰岛β细胞功能障碍(PI与TI不成比例的分泌增加)；且随着从NGT到IGT到DM进展，逐渐加重。以真胰岛素测定计算的HOMA-IR可以区分不同糖调节阶段的IR状态。空腹PI/TI比值可以较好区分不同糖代谢阶段的胰岛β细胞分泌功能的异常，但HOMA-β不敏感，直到DM阶段才有明显区分。提示可以结合TI、PI测定，采用HOMA-IR以及空腹PI/TI来分别评价IR和β细胞分泌功能的早期缺陷。(2)T2DM一级亲属在糖耐量异常发生前，脂肪细胞因子谱的特征已发生明显变化：即与IR成正相关的瘦素、RBP-4水平明显升高，具有改善糖代谢作用的脂联素和内脂素水平明显下降，提示上述脂肪细胞因子在IR的形成及T2DM的发病中起重要作用；也提示其相关基因作为糖尿病易感基因的可能性。比较而言脂联素、脂联素/瘦素比值以及RBP-4随IR和糖耐量异常变化的趋势更明显，更有可能成为T2DM发病的早期预测指标和防治的新靶点。(3)脂肪因子中脂联素和RBP-4与代谢综合征关系密切。(4)动物油脂摄入及吸烟(男性)均是胰岛素抵抗发生的独立危险因素。