双酚A（Bisphenol A）学名为2,2-二（4-羟基苯基）丙烷,这是一种含有两个酚基的有机化合物。双酚A是一种重要的工业化学品,主要用作聚碳酸酯和环氧树脂生产的中间体。双酚A在日常生活中广泛应用于塑料、食品包装、牙科密封剂等领域。人体接触双酚A的主要途径是从食物中摄入,目前双酚A残留是重要的食品安全问题。而越来越多的流行病学研究表明双酚A具有神经毒性,表观遗传调控在双酚A诱导神经毒性中的作用仍不明确。因此,本文想要探索双酚A诱导神经毒性的表观遗传调控机理。方法与结果:1.细胞上探究双酚A的神经毒性以及其表观遗传调控机制。首先探究双酚A暴露对大鼠肾上腺髓质嗜铬瘤细胞（PC12细胞）突起的影响,用1,10μM双酚A暴露PC12细胞24 h,观察双酚A对细胞突起的影响。结果表明,双酚A暴露明显抑制了PC12细胞突起的生长,并且这种抑制作用是非剂量依赖性的。然后,探究双酚A神经毒性与表观遗传相关的机理。用蛋白质印迹法（Western Blot）检测组蛋白H3赖氨酸第9位点的乙酰化（Ac-H3K9）水平,结果发现双酚A暴露显著降低了Ac-H3K9的蛋白水平。于是通过实时荧光定量PCR（q PCR）检测各类组蛋白去乙酰化酶（HDACs）变化,实验显示,双酚A暴露后HDAC1,HDAC2,HDAC3的基因水平明显上升,其中组蛋白去乙酰化酶2（HDAC2）的上升效果最明显。接着用Western Blot和免疫细胞化学验证HDAC2的变化。实验表明,双酚A暴露后HDAC2的水平显著上升。2.细胞上探究HDAC2在双酚A诱导的神经毒性中的调控作用。培养PC12细胞,暴露双酚A同时加入Trichostatin A（TSA,HDACs的广谱抑制剂）或转染sh HDAC2质粒来抑制HDAC2水平,用Western Blot检测Ac-H3K9的水平。实验表明,抑制HDAC2表达能明显升高双酚A暴露后Ac-H3K9的水平。然后观察抑制HDAC2对双酚A暴露后PC12细胞突起的影响。结果表明,抑制HDAC2能明显挽救双酚A对细胞突起生长的抑制作用。3.整体动物上探究HDAC2在双酚A诱导的神经毒性中的调控作用。C57小鼠从孕期开始通过饮水方式暴露双酚A（1 mg/kg/day）至仔鼠出生后42天,仔鼠立体定位注射sh HDAC2病毒敲低HDAC2水平。病毒表达一个月后,冰冻切片免疫荧光检测病毒表达情况。然后提取海马组织,用Western Blot检测Ac-H3K9的水平。结果表明,双酚A暴露后小鼠海马组织中Ac-H3K9水平明显下降,敲低HDAC2能明显挽救Ac-H3K9水平的异常变化。接着,运用Y迷宫,Morris水迷宫检测双酚A暴露对小鼠学习记忆能力的影响。结果表明,双酚A暴露显著损伤小鼠的学习记忆能力,而注射sh HDAC2病毒抑制HDAC2水平能明显挽救学习记忆能力。最后,高尔基染色观察海马树突棘的密度。结果显示,双酚A暴露能显著降低海马CA1和DG区树突棘密度,而敲低HDAC2水平能明显挽救树突棘密度。4.探究双酚A诱导的神经毒性中的HDAC2对β-连环蛋白（β-catenin）的调控作用。首先在PC12细胞上用Western Blot检测双酚A暴露对β-catenin水平的影响以及抑制HDAC2对β-catenin水平的影响,同时用免疫荧光检测HDAC2和β-catenin的关系。结果表明,双酚A暴露抑制了β-catenin的表达,抑制HDAC2水平能挽救β-catenin水平。然后提取小鼠的海马组织,用Western Blot检测注射病毒抑制HDAC2对β-catenin水平的影响。结果表明,注射病毒抑制HDAC2也能挽救β-catenin水平。体内体外研究均表明,HDAC2在双酚A诱导的神经毒性中起重要作用,为防治双酚A的神经毒性提供了一个潜在的分子靶点。