【摘 要】
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结肠癌（Colorectal cancer,CRC）是一种常见的消化道恶性肿瘤,在全世界发病率高达第三位且呈现明显的逐年增长趋势,致死率高达第四位[1-4]。结肠癌的发生发展受到多种因素的共同影响,通常来说,炎症性肠病（Inflammatory bowel disease,IBD）反复发作,病程延长,迁延不愈可发展为炎症相关性结肠癌（Colitis-associated cancer,CAC）[5
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结肠癌（Colorectal cancer,CRC）是一种常见的消化道恶性肿瘤,在全世界发病率高达第三位且呈现明显的逐年增长趋势,致死率高达第四位[1-4]。结肠癌的发生发展受到多种因素的共同影响,通常来说,炎症性肠病（Inflammatory bowel disease,IBD）反复发作,病程延长,迁延不愈可发展为炎症相关性结肠癌（Colitis-associated cancer,CAC）[5-10]。所以,阻止炎症向癌症发展并阐明其机制成为现如今防治癌症的重点。目前,结肠癌以手术为主辅以药物治疗为首选治疗方法,但5-FU和奥沙利铂等常规的化疗药副作用较大且长期使用容易产生耐药性[11-14]。因此,寻求低毒高效的天然植物成分成为近几年来防治结肠癌药物开发的热点。水晶兰苷是传统中药巴戟天（Morinda officinalis）中主要环烯醚萜苷成分,有文献报道,水晶兰苷具有抗炎镇痛作用[15-19],对急性结肠炎小鼠有一定的改善作用,但是其对结肠癌的影响尚未见报道。目的:本研究的主要目的是探究水晶兰苷对AOM/DSS诱导的结肠癌小鼠炎癌转化的影响,并构建两种皮下移植瘤模型体内外分别探讨水晶兰苷的抗肿瘤作用,并且初步探索了水晶兰苷对VDR信号的影响。方法:一、水晶兰苷对AOM/DSS诱导的结肠癌小鼠的影响采用AOM和DSS联合诱导小鼠炎症相关性结肠癌模型,通过灌胃方式给予小鼠水晶兰苷干预并采用美沙拉嗪（5-ASA）为阳性对照药,观察炎症向肿瘤形成期间的各个阶段小鼠的状态;观察各组小鼠结肠组织病理学改变及结肠肿瘤个数和大小;记录结肠长度和厚度;测定血清和组织中VD3和PGE2的含量;测定组织中IL-10,IL-6和IL-1β的含量;采用免疫组化和免疫荧光的方法分别测定结肠肿瘤组织和非肿瘤组织中VDR的含量。二、水晶兰苷对三株不同的人结肠癌细胞株增值和迁移的影响以三种不同的人结肠癌细胞株HCT-116、HCT-8和Caco2细胞为研究对象,采用MTT法考察不同药物浓度和不同作用时间下水晶兰苷对人结肠癌细胞的生长抑制率,采用划痕实验考察水晶兰苷对三种细胞迁移能力的影响。三、水晶兰苷对HCT-116和HCT-8诱导的皮下移植瘤小鼠的影响BALB/C裸鼠分别皮下注射结肠癌HCT-116和HCT-8细胞系,建立裸鼠结肠癌细胞异种移植瘤模型。选取肿瘤体积>100mm3的结肠癌荷瘤裸鼠,随机分为2组,空白对照组和水晶兰苷组,每日测量小鼠体重,隔日测量裸鼠肿瘤的大小,计算抑瘤率,解剖后称量肿瘤重量并进行病理学检查,分别采用免疫组化和免疫荧光的方法测量肿瘤中VDR的含量,血清和组织分别测量VD3和PGE2的水平。结果一、水晶兰苷能够阻碍AOM/DSS小鼠的炎癌转化过程并抑制肿瘤的发展水晶兰苷能够减少AOM/DSS动物稀便血便并上调其体重,改善AOM/DSS造模引起的结肠变短和变厚;可以下调肿瘤个数并抑制肿瘤生长;可以改善结肠癌模型的脾脏肿大,改善炎症因子及炎症介质的表达,下调肠道通透性,具有一定的免疫调节作用;免疫荧光和免疫组化结果显示水晶兰苷能够上调AOM/DSS小鼠VDR水平,合并网络药理学作用靶点的筛选,初步推测水晶兰苷是通过作用于VDR受体从而起到抑制肿瘤发生发展的作用的,但具体机制需进一步探讨。二、水晶兰苷对三株结肠癌细胞株增值和迁移的影响在24h时,水晶兰苷分别在80uM、20uM、2.5uM能显著性抑制HCT-116、HCT-8和Caco2细胞的增值。48h时,水晶兰苷分别在5uM、2.5uM、2.5uM能显著性抑制HCT-116、HCT-8和Caco2细胞的增值。但量效关系和时效关系均不明显。水晶兰苷在不明显抑制Caco2细胞增殖的剂量下对肿瘤细胞的迁移抑制作用不显著,在不明显抑制HCT-116和HCT-8细胞增殖的剂量下对肿瘤细胞有一定的迁移抑制作用。三、水晶兰苷能够抑制皮下移植瘤小鼠肿瘤的生长水晶兰苷能够改善荷瘤小鼠的状态和体重,降低肿瘤的生长速度,水晶兰苷对HCT-116荷瘤小鼠的抑瘤率为39.4%,对HCT-8荷瘤小鼠的抑瘤率为28.6%,水晶兰苷能够下调两种荷瘤小鼠体内PGE2的水平,免疫荧光和免疫组化结果显示水晶兰苷能够上调荷瘤小鼠肿瘤VDR水平,从而阻碍肿瘤的发展。结论水晶兰苷能够通过上调VDR信号同时降低炎症反应阻碍AOM/DSS炎癌转化并抑制肿瘤发展;一定浓度的水晶兰苷对人结肠癌细胞具有抑制增值作用但无明显的时间-浓度依耐性;水晶兰苷能够通过上调VDR水平抑制皮下移植瘤小鼠肿瘤的发展,提示其有一定的直接抗癌的效应。
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