【摘 要】
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目的:1.筛选泄浊养血方治疗肾性贫血（renal anemia,RA）的主要活性成分,预测其活性成分的作用靶点,建立药物—基因靶点—疾病网络,探讨泄浊养血方治疗肾性贫血的作用机制。2.通过临床研究证实泄浊养血方治疗CKD3-5期非透析肾性贫血患者的有效性和安全性,深入探讨导师立法依据及用药特点,为临床应用提供科学依据。方法:第一部分:通过TCMSP、TCMID数据库筛选出“泄浊养血方”11味中药的
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目的:1.筛选泄浊养血方治疗肾性贫血（renal anemia,RA）的主要活性成分,预测其活性成分的作用靶点,建立药物—基因靶点—疾病网络,探讨泄浊养血方治疗肾性贫血的作用机制。2.通过临床研究证实泄浊养血方治疗CKD3-5期非透析肾性贫血患者的有效性和安全性,深入探讨导师立法依据及用药特点,为临床应用提供科学依据。方法:第一部分:通过TCMSP、TCMID数据库筛选出“泄浊养血方”11味中药的活性成分和靶点。利用Unipro数据库筛除药物的非人类靶点并校正为官方名称。在Gene Cards、OMIM、Drug Bank数据库搜索“renal anemia”取得疾病潜在靶点,并绘制韦恩图找出药物和疾病关联靶点基因。利用Cytoscape软件构建药物—基因靶点网络图并分析;通过String数据库构建蛋白—蛋白相互作用网络图;通过DAVID在线数据库对相关靶基因进行GO和KEGG富集分析。第二部分:选取2020年2月-2021年1月期间,在天津中医药大学第一附属医院肾病科门诊及病房就诊并诊断为CKD3-5期的病人,严格按照纳排标准进行筛选,采用回顾性研究方法,将符合标准的88例患者随机分为治疗组和对照组,每组各44例。所有患者均采用基础治疗,对照组予多糖铁复合物胶囊、重组人促红素注射液,治疗组在此基础上加用泄浊养血方,疗程3个月,分别于治疗前、治疗1个月、治疗3个月记录患者中医证候积分及相关实验室指标（红细胞计数、血红蛋白、血肌酐、尿素氮、肾小球滤过率、尿微量白蛋白、谷丙转氨酶、谷草转氨酶）,记录治疗过程中不良反应及不良事件,并运用SPSS22.0进行数据统计分析,分析临床疗效。结果:第一部分:在TCMSP数据库中对11味中药以OB≥30%及DL≥0.18为条件,筛选出泄浊养血方共144个活性成分及323个蛋白靶点,并通过数据库筛选出1145个疾病靶点,疾病与药物靶点取交集绘制韦恩图,共得到80个关联靶点。基于Cytoscpe软件构建活性成分-靶点网络,网络共含有325个节点和485条边,筛选出主要有效成分为:槲皮素、山奈酚、木犀草素、芒柄花黄素、常春藤素、植物甾醇、花生四烯酸、异鼠李素、柚皮素、芝麻素、薯蓣皂素、豆甾醇、黄杉素、异岩藻甾苷、美迪紫檀素;靶点PPI网络分析得到主要关联基因:STAT3、AKT1、VEGFA、MAPK1、IL-6、TNF、TP53、FOS、EGFR、EGF、IL-1B;GO分析得到633条富集结果,其中FDR<0.01共188条,主要涉及基因表达正调控、调节凋亡过程、细胞缺氧反应、RNA聚合酶Ⅱ启动子对转录的正调控、细胞增殖调控、炎症反应等生物过程;KEGG通路富集得到98条,筛选置信度前20条信号通路,大多数基因显著富集在癌症信号通路、HIF-1信号通路、TNF信号通路和PI3K-Akt信号通路。第二部分:两组治疗3个月后,治疗组临床疗效总有效率86.36%,对照组56.82%,具有显著差异（P<0.01）。中医证候疗效治疗组总有效率93.18%,对照组84.09%,具有显著差异（P<0.01）。治疗组组内比较,红细胞计数、血红蛋白、尿微量白蛋白,治疗1个月、治疗3个月均较前改善,差异具有统计学意义（P<0.05）;治疗组与对照组比较,治疗1个月、治疗3个月的红细胞计数、血红蛋白、尿素氮治疗组优于对照组（P<0.05）;安全性指标中AST、ALT治疗前后数值变化,差异不具备统计学意义（P>0.05）。两组回顾性病例中均未见不良反应。结论:第一部分:泄浊养血方治疗肾性贫血是多种活性成分共同发挥作用,通过基因表达调控、调节凋亡过程、细胞缺氧反应、RNA聚合酶Ⅱ启动子对转录的正调控、细胞增殖调控、炎症反应等生物过程,干预癌症信号通路、HIF-1信号通路、TNF信号通路和PI3K-Akt信号通路等多条通路,保护肾功能。第二部分:泄浊养血方可以改善CKD3-5期非透析肾性贫血患者临床症状,提高临床疗效,延缓肾功能进展,且具有一定的安全性。
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