论文部分内容阅读
1.抗血小板药物候选蛋白agkisacucetin的结构研究心血管疾病是一种严重威胁人类健康的疾病,引起心血管疾病的主要原因是血栓。GP Ⅰ b-Ⅸ-Ⅴ复合物是血小板表面重要的糖蛋白,在血小板粘附的最初阶段,特别是在高切变应力条件下的粘附过程中起着关键作用,因此成为抗血栓药物的重要靶标。agkisacucetin是一种从皖南尖吻蝮蛇蛇毒中分离纯化得到的一种蛇毒C型凝集素,可抑制GP Ⅰ b-VWF相互作用,从而具有抗血栓作用。同时体内实验表明其不易在体内造成凝血障碍,因此是一种新型的抗血栓药物。本论文对agkisacucetin进行了晶体学研究,最终获得了其1.91A分辨率的晶体结构,为阐明该蛋白抑制GP Ⅰ b-VWF相互作用的分子机制提供了结构基础,同时,通过电子密度图推断的晶体学序列对质谱分析的结果进行了验证和补充。agkisacucetin整体结构与另一个GP Ⅰb结合蛋白flavocetin相似,但其不具有flavocetin或echicetin的多聚机制,因此其与GP Ⅰb的结合抑制GP Ⅰb与VWF的相互作用。2.抗血管生成素2K001的结构研究90%的癌症表现为实体瘤,而实体瘤的生长依赖于血管网络为其供应氧气和营养物质。当肿瘤体积超过2～3mm3时,需要形成新血管才能继续生长,否则肿瘤组织将保持休眠状态或发生退化。因此,通过抑制新血管生成来控制肿瘤生长是一种极有希望的抗癌策略。兆科药业(合肥)有限公司从皖南尖吻蝮蛇蛇毒中分离纯化得到一种蛇毒C型凝集素2K001,在鸡胚绒毛尿囊膜实验中表现为明显的抑制血管生成作用,是一种抗血管生成候选药物。本论文对抗血管生成素2K001进行了晶体学研究,最终获得了其2.05A分辨率的晶体结构,结合质谱分析结果,确定了其晶体学序列。通过结构比对,发现其一级序列及三维结构都与一个整合素α2βl结合蛋白EMS16非常相似。进一步的实验证实2K001确实可与α2_I-dmain结合。整合素α2β1在新血管生成过程中起着重要作用,2K001可能通过该受体抑制新血管生成。这一发现为进一步阐明其分子机制提供了线索和结构基础。