肿瘤细胞和肿瘤组织中持续性高表达的HSP90在其发生、维持、存活能力提高、增殖和转移等过程中扮演关键角色,HSP90作为信号传导通路多重阻断抗肿瘤药物靶标,有着广阔的临床应用前景,但目前进入临床研究的绝大多数HSP90抑制剂因不良的毒副作用而被迫停止研发。本课题基于肿瘤组织与正常组织微环境、药物释放体系分子电性结构和空间结构的差异,设计邻硝基芳酰化CPMPu系列衍生物,拟在药物靶标选择性基础上,在肿瘤细胞中累加药物释放体系,以期实现多重选择性累加提高目标化合物选择性,降低毒性、提高成药性。取代、水解、酰化等6步反应合成目标化合物,¹H NMR、¹³C NMR和MS确证结构。探索其肿瘤细胞增殖抑制作用,以及对正常细胞和癌变细胞选择性差异,并对活性良好的候筛物进行细胞周期、凋亡和体外血浆稳定性评价。肿瘤细胞增殖抑制实验表明:药物释放体系供电子效应组(0.48μM≤IC₅₀≤20.51μM)对3种肿瘤细胞抑制效果强于吸电子效应组(2.74μM≤IC₅₀≤28.67μM)和空间效应组(1.24μM≤IC₅₀≤7.87μM),尤其供电子效应组IC₅₀在nM水平,接近阳性对照BIIB021(0.31μM≤IC₅₀≤1.24μM)。三类衍生物对A-549(0.48μM≤IC₅₀≤7.21μM)、Hela(1.61μM≤IC₅₀≤28.67μM)和Hep-G2(0.84μM≤IC₅₀≤19.50μM)三种癌细胞增殖抑制明显,尤其对A-549 IC₅₀达到nM水平,接近阳性对照。4a-4d、4m-4p和4j等9个目标化合物对3种肿瘤细胞抑制效果基本可以与阳性对照药相媲美,但对正常细胞WI-38(IC₅₀≥477.96μM)抑制效果显著低于阳性对照药(IC₅₀=268.45μM),说明目标化合物较正常细胞对肿瘤细胞有高度选择性增殖抑制作用;AnnexinV/PI双染凋亡细胞检测表明:化合物4d、4n和4p对A-549均产生凋亡诱导,4p诱导能力最差;PI染色法检测细胞周期实验表明化合物4d、4n和4p明显降低A-549细胞G0/G1期、增加G2/M期,目标化合物对A-549细胞G2/M期阻滞;体外血浆稳定性实验表明4n、4p在血浆中48 h内稳定。