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研究目的难治性类风湿关节炎(refractory rheumatoid arthritis,RRA)指规律使用2种或以上改变病情的抗风湿药(disease-modifying antirheumatic drugs,DMARDs)治疗3-6个月后,疗效不佳(DMARD-resistant,NR)和不耐受(DMARD-intolerant,NT)的RA患者。进行单中心长周期队列研究,评估他克莫司(tacrolimus,TAC)治疗中重度RRA的疗效性及安全性,探究影响TAC应答效果及停药的因素。研究方法自2013年8月至2019年6月在山东大学齐鲁医院风湿科门诊收集符合1987年美国风湿病学会RA的分类标准的150名中重度RRA,给予以TAC为主的DMARDs单药或联合方案治疗并进行长期随访。纳入的RRA患者根据基线病情活动度、入组原因、有无关节外表现3项临床特征分别归为6个亚组:病情中度组(moderate disease activity,M组)和重度组(high disease activity,S组);NR组和NT组;未合并关节外表现组(no complication,NC组)和合并关节外表现组(complication,C组)。根据患者的全程治疗方案又归为3种分类8个亚组:TAC联合甲氨蝶呤(methotrexate,MTX)组(T+M 组)/未联合 MTX 组(TAC 组);TAC 联合激素组(T+P组)/未使用激素组(T+0组);TAC联合/未联合MTX和羟氯喹(hydroxychloroquine,HCQ)的四组(MTX-HCQ-/MTX-HCQ+/MTX+HCQ-/MTX+HCQ+组)。对所有符合入排标准的患者采集病史症状、记录压痛(T28)/肿胀关节(SW28)数,血沉(ESR)和C反应蛋白(CRP)等临床活动度指标,做关节炎健康评估问卷(HAQ)调查,计算疾病活动度的指标如DAS28-ESR评分、简化的疾病活动性指数(SDAI)、临床疾病活动指数(CDAI)、20%ACR应答率(ACR20)和EULAR疗效应答情况;并记录TAC及伴随药物的使用情况(剂量和使用时长)、不良反应、TAC停药时间及停药原因。评估TAC临床疗效、不良反应、患者停药原因并分析影响因素。随访过程中记录85名患者退出或失访的原因;15名患者完成144w随访,目前尚有50人仍在不同时点继续随访。将失访组(Lost组)与未失访组(Follow up,FU组)各项病情活动度指标做组间比较。对将这些患者连续性数据采用SPSS 22进行正态性检验。符合正态性分布的指标组间比较采用独立样本t检验,否则使用Mann-Whitney U检验、分类数据采用卡方检验或精确Fisher检验。进行疗效、安全性和药物生存率的分析:①采用广义估计方程对获得的纵向随访数据进行各个随访点与基线的比较及各组间变化趋势比较;②采用广义估计方程的二元logistic回归模型寻找影响患者疗效应答的基线因素;③采用K-M生存曲线做生存率分析、log-rank模型做生存率组间比较;④采用COX风险比例回归模型寻找影响患者停用TAC的因素。结果规律用药后所有患者的疾病活动度、功能及炎症指标在3周、12周、24周、36周、48周、72周、96周、120周、144周九个随访节点与线相比均显著下降(P<0.001),DAS28-ESR 由基线的 5.29±1.12 降至 3.97±1.33,CRP 由基线34.61±34.7降至 23.07±30.56,HAQ由基线0.75±0.54降至0.41±0.46。根据DAS28所有入组患者病情活动度均为中度-重度,至144w时,达缓解期(remission,REM)-低疾病活动度(low disease activity,LDA)的患者比例35.6%,ACR20达标率为49.8%,按照EULAR应答标准,应答良好(good response,G)与应答中等(moderate response,M)的患者比例为70.4%。同时发现患者病情相关各项指标在治疗后前24周时下降最显著,24周之后是维持阶段;36-72w以及144w为病情加重的时期,但分别与24w比无统计学差异。在144w观察期内,所有亚组各疾病活动度指标与基线相比均有明显下降。应用广义估计方程进行组间比较发现:S组各项疾病活动度指标始终比M组高(P<0.0001),达REM+LDA的患者比例低于M组(P<0.0001)。另一方面S组患者ACR20达标率高于M组(P<0.0001)。按照EULAR标准,达G+M的患者比例高于M组,但无差异(P=0.115)。表明疾病活动度高的重度RA患者在规律服用TAC后更能有效的改善临床炎症指标及疾病活动度。NR组与NT组在TAC治疗前期(36w前)病情活动度各项指标无统计学差异。然而,NR组患者在治疗后期(48w后)DAS28、CDAI较NT组低(P=0.047,P=0.020),表明NR组患者在TAC治疗后期效果更好;T+0组CRP、SDAI、HAQ均较T+P组低(P<0.001,P=0.007,P=0.046),表明在治疗过程中根据患者病情活动度指标,尤其是CRP高低,决定是否使用激素的治疗特点。各组间治疗方案的比较中我们发现:T+M组较T组服用激素患者激素剂量低(8.03±4.54vs 11.04±7.07mg/d)(P<0.0001)。合并 Pred 比例低(73.9%vs 89.9%)(P<0.0001)。按照治疗方案中是否合并MTX及HCQ将治疗方案分为4组时,仍能得出同样结论,表明TAC联合MTX可减少激素剂量及服用激素的患者比例。按照所有患者末次随访时的病情活动度,评估治疗应答情况(REM+LDA达到率、治疗后G+M应答率、ACR20达标率)这三个研究终点指标进行疗效分组,运用广义估计方程二元logistical寻找影响上述指标的基线因素。发现基线CRP(OR:1.01,95%CI:1.01-1.02)、基线TAC剂量(OR:2.50,95%CI:1.19-5.26)是患者治疗过程中始终维持于中-重病情活动度的独立危险因素;基线DAS28(OR:0.76,95%CI:0.62-0.93)是患者治疗过程中应答差的独立保护因素;基线DAS28(OR:1.88,95%CI:1.21-2.94)、既往服用激素(prednisone,Pred)(OR:1.87,95%CI:1.05-3.32)是 ACR20 达标的独立保护因素。144w随访中共有69 RA患者(46.0%)发生177(23.07%)人次的不良事件(adverse events,AEs)。发生AEs的主要时间段为入组后的24-48w、120-144w。最常见原因为感染45(30.0%)人,其中11(24.44%)人因感染停药。其余患者经抗感染治疗后均好转至痊愈。糖耐量受损、血压升高、肝功能受损、肾功能受损、胃肠功能紊乱、脱发,人次比分别为23(12.99%)、25(14.12%)、22(12.43%)、15(8.47%)、28(15.82%)、1(0.56%)。一例患者发生严重不良事件(severe AE,SAE):此患者在36w随访后诊断结肠癌停药并于1年后去世。分组分析发现有关节外表现的C组较NC组易发生感染(10.2%vs 5.6%)(P=0.014),糖耐量异常(5.4%vs 0.7%)(P<0.001),肝功能异常(3.5%vs 0.5%)(P=0.002)及肾功能异常(4.3%vs 1.4%)(P=0.012)。NT 组较NR 组易发生胃部不适(5.5%vs2.5%)(P=0.014);治疗方案中不合并MTX组较合并组更易发生感染(5.3%vs 11.8%)(P=0.001)、易发生糖耐量异常(0.2%vs7.4%)(P<0.001)及高血压(2.0%vs5.1%)(P=0.016)。治疗方案中合并激素者易发生高血压(3.6%vs0.0%)(P=0.0043)。进一步分析合并MTX的两组(MTX+HCQ-与MTX+HCQ+)的感染(P=0.11)、糖耐量异常(P<0.001)及高血压(P=0.002)发生人次,均较不合并MTX的两组((MTX-HCQ-与MTX-HCQ+)低,且有统计学差异,与前述结果相互印证。150名入组患者中,共有81(54.0%)人在3w或者12w完成TAC血药浓度检测。其中血药浓度中位数为4.1ng/ml,25%、75%四分位数间距为2.6、5.8ng/ml。使用Mann-Whitney U统计方法分析TAC浓度与不良事件发生关系:AE组较No AE组 TAC 血药浓度高(4.55(3-14.5)vs 3.8(2.4-7.8),P=0.048)。发生糖耐量异常组较未发生组血药浓度高(10.7(4.7-16.2)vs 3.9(2.5-10.5),P=0.002)。发生高血压组较未发生组血药浓度高(6.75(4.9-11.0)vs 3.9(2.5-14.5),P=0.022)。发生不良事件的患者(AE组),发生AE前的平均TAC剂量(1.59±0.56 mg/d),与不发生AE患者(1.62±0.60mg/d)无差异。但是出现AE后这些患者的TAC剂量减低(1.22±0.71 mg/d),较AE前发生显著下降(P<0.0001)。AE组较未发生不良事件组(No AE组)合并MTX人次数(44.0%vs 56.8%,P<0.0001)低;表明TAC剂量与AE无关,在患者可耐受时TAC联合MTX可减少不良事件的发生。纳入观察的150名RA患者中共有85 RA患者(56.67%)停药,48w、96w、144w TAC持续服用率分别为:50.7、37.2%、32.3%。汇总停药主要原因为:经济原因(22.0%)、效果不佳(18.67%)。因不良事件停药的患者为14人(9.33%)。最常见失访时段:治疗起始的0-24w以及72-96w。停药组(Lost组)较未停药组(FU组)患者的基线病情活动度无差异,治疗后全程DAS28(P=0.001)、CRP(P<0.0001)、HAQ(P=0.001)均高。失访组(Lost组)较未失访组(FU组)服用Pred剂量(10.58±5.33vs 8.19±6.17mg/d)(P=0.005)高,合并 HCQ 人次数(15.1%vs 34.6%,P<0.0001)低。表明增大合并的Pred剂量并不能降低,反而升高失访率,TAC联合HCQ可减少TAC停药率。生存分析做组间比较发现,治疗方案T+M组较T组不易停药(P=0.009),合并HCQ的患者不易停药(P<0.001),同时联合MTX与HCQ较合并仅合并MTX、不合并者的组合方案停药率更低(P<0.05),说明联合MTX和HCQ能降低本队列患者的停药失访率。使用COX风险比例回归模型寻找影响患者停药原因,纠正混杂因素后基线时RA患者PGA>4cm(HR:2.11,95%CI:1.22-3.65),既往少药组(既往服用药物种类≤2)(HR:2.63,95%CI:1.01-6.86)是患者停用TAC的独立危险因素。治疗方案中合并 MTX(HR:0.57,95%CI:0.35-0.93)、合并 HCQ(OR:0.41,95%CI:0.24-0.70)、同时合并 MTX 与 HCQ(HR:0.19,95%CI:0.09-0.41)的RA患者不易停药,印证了生存分析组间比较的结果。另外对因AEs停药的分析中发现,治疗方案中合并 MTX(HR:0.07,95%CI:0.017-0.324)不易因 AEs 停药;既往 Pred 使用史患者(HR:5,95%CI:1.43-17.441)易因 AEs 停药。结论在真实世界研究中获得的长期多药联合治疗RA数据提示,当DMARDs治疗失败或不耐受,而生物剂不宜或者不能够使用时,可以采用TAC治疗中重度活动性RA患者。我们的数据证实TAC单药或联合MTX、HCQ和激素的方案对RRA患者有显著疗效,尤其是对基线重度活动度患者,既往应答不佳患者、持续用药患者可以迅速持久改善病情活动的多项指标,但需加强药物安全性检测。本研究中合并关节外表现是患者发生AE的危险因素。TAC的不良反应轻,在1-3mg/d使用范围内,药物剂量与AE无关,患者耐受性好。增加的Pred剂量并不能降低,反而升高失访率及不良事件发生率。而TAC联合MTX可减少服用激素的患者比例及减少激素剂量,并降低AE的发生率及停药率。合并HCQ可降低失访率。因此TAC与MTX、HCQ的联合,优于TAC与pred的联合,在患者维持病情不反复不加重的情况下,降低AE和失访率,并减少激素用量,为TAC的最佳联合药物。