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高危型人乳头瘤病毒(HPV)相关的感染,是引起阴道、宫颈尖锐湿疣并最终导致宫颈癌的主要病因,HPV感染已成为全球关注的重大健康问题。目前临床广泛采用的治疗方法多是去除疣体和/或非特异性的免疫治疗方法,在短期内可能有一定的疗效,但不能彻底有效清除细胞内的病毒并且易复发。为了弥补目前治疗方法的不足,治疗性疫苗已成为抗HPV及相关肿瘤生物治疗研究的热点,但其单独疗效欠佳。以往研究表明:细胞毒性T淋巴细胞(细胞毒性T淋巴细胞,CTLs)介导的特异性细胞免疫在机体抗肿瘤中起重要作用。因此有效激发特异性CTL应答是治疗性疫苗的重要目标。随着免疫检查点研究的兴起,与肿瘤坏死因子受体(TNFR)家族成员的单克隆抗体激动剂联合成为一种新的治疗策略。实验方法:首先本研究将先天性免疫刺激剂和HPV16 E7多肽以及本实验室自主研发的免疫激动抗体CD40,单独或联合免疫小鼠,随后在小鼠皮下植入宫颈癌TC-1肿瘤细胞,评估其预防宫颈癌能力;随后本研究建立小鼠宫颈癌TC-1肿瘤模型,将本实验室自主研发的免疫激动抗体联合HPV16 E7多肽以及先天性免疫刺激剂观察其治疗宫颈癌的效果。并通过流式细胞术检测实验动物体内的免疫学指标变化,得到生物标志物的变化规律。本研究结果:预防肿瘤的实验中,各治疗组与空白对照组生长趋势均无明显差异(P>0.05),但是联合组与空白对照组相比,表现出肿瘤生长较慢的趋势;联合给药组的免疫学指标抗原特异性T细胞亦有增加的趋势。治疗肿瘤的实验中,联合免疫激动抗体4-1BB能够显著抑制肿瘤的生长;其中免疫学指标抗原特异性T细胞的比例有一定的增加,并有统计学意义(P<0.05),调节性T细胞比例也有相应的减少,且有统计学意义(P<0.05)。免疫激动抗体4-1BB和CD40共同联合也能够显著抑制肿瘤的生长,免疫学指标抗原特异性T细胞的比例极显著(P<0.001)增加。本研究结论如下:免疫激动抗体CD40与治疗性多肽联合用药预防宫颈癌效果并不理想,但联合免疫激动抗体CD40能延迟肿瘤开始生长的时间,能够延缓肿瘤生长的速度;而用于治疗宫颈癌的联合用药方法均能可显著抑制肿瘤的生长,提高肿瘤模型的存活率,延长肿瘤模型动物的生存时间,其中免疫激动抗体4-1BB效果尤为突出。各种免疫学指标检测结果显示,联合给药可以显著促进机体的免疫应答,通过促进淋巴细胞的增殖活化,特别是抗原特异性CTL的活化发挥抗肿瘤作用。本研究结果表明联合免疫治疗模式有望为宫颈癌治疗提供新的方案和思路,但其具体作用机制及机理还有待进一步研究。