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研究背景及目的表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（Epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitors,EGFR-TKIs）是具有EGFR敏感突变的晚期肺腺癌患者常用的一线治疗方案。与传统化疗相比,其疗效更显著,毒副作用更轻微,但均不可避免地面临继发性耐药,导致疾病进展甚至死亡。为了延缓继发性耐药的发生,目前一线联合治疗是常用的策略。贝伐珠单抗是一种临床常用的抗血管生成药物。既往多项临床研究表明:一线联用EGFR-TKI与贝伐珠单抗能延长无进展生存期（Progression-free survival,PFS）,但≥3级不良事件发生率亦明显升高。维持治疗是一种通过诱导治疗使肿瘤控制效应达到最大后延续或换用其他药物的治疗方案。既往研究结果提示:在维持治疗期间联用化疗和贝伐珠单抗能提升近期疗效及生存获益,且毒副反应无明显增强。但目前少有研究聚焦于在维持治疗阶段联用EGFR-TKI与贝伐珠单抗治疗EGFR阳性的晚期肺腺癌患者。为此,本研究旨在评估晚期肺腺癌患者维持治疗阶段EGFR-TKI联用贝伐珠单抗的治疗效益及安全性,探索可能延缓EGFR-TKI继发性耐药的新策略。研究方法收集2013年1月至2019年12月就诊于陆军军医大学第一附属医院的192例EGFR阳性的晚期肺腺癌病例。其中联合组30例,单药组162例。联合组患者经EGFR-TKI诱导治疗达到疾病稳定（Stable disease,SD）后联合贝伐珠单抗治疗。单药组患者仅接受EGFR-TKI治疗。运用R语言,以基线临床特性为协变量进行1:2倾向性评分匹配。共匹配90例（联合组30例,单药组60例）患者进行后续分析。比较两组患者的总无进展生存期（总PFS）、进入稳定期后维持治疗阶段的无进展生存期（PFS1）、持续缓解时间（Duration of response,Do R）、客观缓解率（Objective response rate,ORR）、肿瘤大小变化及安全性等,并进行统计学分析。研究结果1、截至随访终点,联合组共29名患者出现疾病进展,单药组60名患者均出现疾病进展。联合组中有13名（44.8%）患者仅出现原发灶进展,12名（41.4%）患者仅出现非原发灶进展,4名（13.8%）患者同时出现原发灶及非原发灶进展。单药组中有23名（38.3%）患者仅出现原发灶进展,24名（40.0%）患者仅出现非原发灶进展,13名（21.7%）患者同时出现原发灶及非原发灶进展。联合组中发生非原发灶进展的患者比例较单药组有所减少,分别为16名（55.2%）:37名（61.7%）。2、联合组的中位总PFS为17.2个月（95%CI 14.4-20.0）,单药组的中位总PFS为11.4个月（95%CI 8.9-13.9）,具有统计学差异（HR=0.455,95%CI 0.286-0.724,P=0.001）。联合组中19外显子缺失（19 Deletion,19 Del）人群中位总PFS为18.1个月（95%CI 16.4-19.8）,21 L858R点突变人群的中位总PFS为13.0个月（95%CI 7.7-18.3）,但无统计学差异（HR=0.903,95%CI 0.408-1.998,P=0.800）。联合组中位PFS1为6.0个月（95%CI 5.8-6.2）,单药组中位PFS1为3.7个月（95%CI 3.4-4.0）,具有统计学差异（HR=0.524,95%CI 0.326-0.843,P=0.008）。3、联合组和单药组患者ORR分别为76.7%及73.3%（P>0.05）。联合组中有3名患者EGFR-TKI诱导治疗期间疗效评估未达部分缓解（Partial response,PR）,加用贝伐珠单抗治疗后由SD转变为PR。有2名患者EGFR-TKI诱导治疗期间达PR,联合贝伐珠单抗治疗后再次达到PR。4、联合组中位Do R为12.2个月（95%CI 7.9-16.5）,单药组中位Do R为9.8个月（95%CI 8.3-11.3）个月,联合组Do R获益优于单药组且有统计学意义（HR=0.463,95%CI 0.266-0.807,P=0.007）。5、联合组整体肿瘤最小值距基线的缩小比例较单药组略有增加,联合组肿瘤最小值距基线平均缩小40%,单药组肿瘤最小值距基线平均缩小37.4%。6、联合组和单药组中发生任何级别治疗相关不良事件的患者分别为23例（76.7%）:41例（68.3%）。两组中最常见的治疗相关不良反应均为皮肤黏膜损害,联合组16例（53%）:单药组31例（52%）。其次为肝功能损害,联合组16例（53%）:单药组22例（37%）。其他包括肾功能损害,联合组5例（17%）:单药组3例（5%）及高血压,联合组4例（13%）:单药组0例（0%）。联合组和单药组中发生≥3级治疗相关不良事件的患者分别为4例（13.3%）:7例（11.7%）（P>0.05）。两组中均未观察到由药物毒副作用所引起的死亡事件。研究结论我们的研究结果提示:EGFR-TKI联合贝伐珠单抗维持治疗相比EGFR-TKI单药治疗PFS和Do R有显著提升且毒副作用无明显增强,为临床提供了延缓EGFR-TKI继发性耐药的新策略,可考虑作为EGFR阳性晚期肺腺癌患者的临床可选治疗方案。