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目的:本研究通过构建昼夜节律失调所致糖脂代谢紊乱的小鼠模型,应用“调肝启枢化浊”理论代表方——复方贞术调脂方(FTZ)对该模型进行干预,并探讨其作用机制。方法:1、糖脂代谢紊乱小鼠模型的构建。取6周龄左右C57BL/6J雄性小鼠104只,分为4组,即:空白组(CON,8只,白天光照,晚上黑暗)、24h小时光照组(24hL,36只,白天光照,晚上光照)、24h小时黑暗组(24hD,36只,白天黑暗,晚上黑暗)、饮食和光照紊乱组(RFL,36只,白天黑暗,晚上光照)。CON、24hL、24hD组自由进食;RFL组白天进食,晚上禁食;持续时间12周。通过动态监测小鼠白天/晚上进食量、体重、糖代谢指标(FBG、FINS、OGTT、ITT)、脂代谢指标(TC、TG、HDL-C、LDL-C)判断模型是否建立成功。2、FTZ对糖脂代谢紊乱小鼠模型的干预作用及机制研究。取方法1中24hL、24hD、RFL组小鼠,每组又分为4小组,每小组8只,即:对照组、罗格列酮组、FTZ高剂量组、FTZ低剂量组。一共为13组,给药8周。动态监测小鼠白天/晚上进食量、体重;第9周测定小鼠糖、脂代谢指标;第10周,根据Zeitgeber Time(开始光照时间记为ZT0),各组别在ZTO(8:00am)、ZT6(2:00pm)、ZT12(8:00pm)、ZT18(2:00am)4个时间点(各2只)处死小鼠。取小鼠肝脏、附睾脂肪、肾周脂肪,计算小鼠肝脏指数、体脂比;测肝脏TC、TG含量;对小鼠肝脏进行组织固定,制作肝脏病理组织切片;提取肝脏总RNA,采用RT-PCR检测肝脏时钟基因mClock、mBmal1、mCry1以及糖脂代谢相关基因PPARγ的实时动态的表达量。结果:1、经过12周的造模,24hL、24hD、RFL组与CON组比较,体重明显增加(p<0.05);小鼠饮食规律发生变化,白天/晚上进食比例改变;24hL、24hD、RFL组TG、LDL-C、FBG、FINS均高于CON组(p<0.05),24hL、24hD组TC水平较CON组高(p<0.05),但RFL组无统计学意义(p>0.05),RFL组HDL-C水平与CON组相比明显降低(p<0.05),而24hL、24hD组却无统计学意义(p>0.05);24hL、24hD、RFL组HOMA-IR和ISI与CON组相比明显增高,具有统计学意义(p<0.05);OGTT实验中,相同时间点的血糖浓度各组间无差异(p>0.05),但AUC显示24hL、24hD组与CON组相比明显升高(p<0.05),RFL组无统计学意义(p>0.05),24hL、24hD、RFL组的ITT实验AUC和CON组相比,明显升高(p<0.05)。2、经过8周的药物治疗,FTZ略微降低小鼠的进食量,小鼠体重有下降的趋势(无显著差异);FTZ降低LCON、DCON、RCON组小鼠血清TC、LDL-C、FBG、FINS水平(p<0.05);FTZ治疗LCON、DCON、RCON组小鼠后,改善HOMA-IR、ISI、AUC(ITT)(p<0.05),LCON、DCON、RCON组小鼠肝脏中TC、TG水平下降明显,减轻体内脂肪、体脂比、肝脏指数,且具有显著性差异(p<0.05),不同程度的缓解LCON、DCON、RCON组小鼠肝脏组织病变。但FTZ降低LCON、DCON、RCON组小鼠血清TG、AUC(OGTT)以及升高LCON、DCON、RCON组小鼠血清HDLC效果不明显(p>0.05)。LCON、DCON、RCON组与CON组相比,肝脏组织中mBmal1、mCry1和PPARγ基因总表达量升高或基因表达节律改变;FTZ能够改善Cry1和PPARγ基因表达总量或者恢复其表达节律,FTZ对Bmal1基因表达节律性作用不明显,但对振幅有一定的影响。结论:1、经过12周改变小鼠光照或进食时间,成功构建昼夜节律失调所致糖脂代谢紊乱的小鼠模型。2、模型小鼠经过FTZ治疗8周后,FTZ明显改善小鼠糖脂代谢,其作用机制可能是恢复小鼠肝脏Cry1及PPARγ基因表达的节律性。