第一部分DWI在鉴别卵巢恶性肿瘤及盆腔复杂炎性病变的临床应用价值及局限性分析目的:探讨DWI及其ADC值对鉴别卵巢恶性肿瘤及复杂卵巢输卵管脓肿的价值及局限性。材料和方法:回顾性分析经腹腔镜或剖腹手术后病理证实的35例卵巢恶性肿瘤及其34例卵巢输卵管脓肿（或卵巢脓肿）病人的常规MRI和DWI图像。分析两组病人的临床特征,常规磁共振上T1WI、T2WI信号特征和强化方式,病灶的形态结构,周围脂肪间隙,盆腔积液等情况。进一步分析和测量所有病灶的囊性和实性成分的DWI信号特征及ADC值。结果:卵巢恶性肿瘤和卵巢输卵管（或卵巢）脓肿的囊性成分平均ADC值分别为2.42±0.38×10-3mm~2/s和1.04±0.41×10-3mm~2/s,两者存在统计学差异。卵巢恶性肿瘤实性成分的平均ADC值为1.18±0.36×10-3mm~2/s;26例卵巢输卵管（卵巢）脓肿含不同程度的实性成分,平均ADC值为1.43±0.16×10-3mm~2/s;其中12例的实性部分表现为DWI呈高信号的“假肿瘤征”,平均ADC值为1.44±0.20×10-3mm~2/s。常规MR和DWI联合MRI对鉴别卵巢输卵管脓肿和卵巢恶性肿瘤的敏感度、特异性、阳性预测值、阴性预测值和准确率分别为47.1%,91.4%,84.2%,64%,69.6%和100%,97.1%,97.1%,100%,98.6%。结论:DWI联合常规MRI在卵巢恶性肿瘤和卵巢输卵管（或卵巢）脓肿的鉴别诊断中较常规MRI有优势。测量ADC值有助于鉴别卵巢恶性肿瘤的实性成分和卵巢输卵管（或卵巢）脓肿的“假肿瘤征”;但二者的平均ADC值有部分重叠,DWI在卵巢良恶性肿瘤的鉴别诊断中仍存在一定局限性。第二部分DWI-IVIM及DKI在卵巢癌裸鼠模型成像的可行性及可重复性研究目的:1.构建卵巢癌皮下移植瘤模型,监测裸鼠的生存期及肿瘤生长特点,探索后续抗血管治疗实验的给药时间并制定MRI扫描计划。2.探索DWI-IVIM及DKI在卵巢癌裸鼠模型成像的可行性及各参数的可重复性。材料方法:构建卵巢癌皮下移植瘤模型12只,随机分为安慰剂组和自然对照组,每组6只。监测裸鼠的生存期、肿瘤的生长情况,并依据监测结果选择皮下移植瘤大小合适的裸鼠模型进行MRI成像,拟扫描时间点为给予安慰剂之前的baseline,及灌胃之后的第3,7,14天分别进行T2WI、IVIM和DKI扫描。选取观察2周内自然对照组的图像进行分析测量,并用B1and-Altman方法评价ADC、IVIM、DKI各参数的可重复性。结果:安慰剂组裸鼠的中位生存期为57天（n=6）,自然对照组为69天（n=6）,两组具有统计学意义（P=0.027）。从种瘤后第45天开始,肿瘤的生长速度加快、体积明显增大,肿瘤体积超过1000mm3（约1.2~1.5cm）之后,容易囊变坏死、表面皮肤破溃。根据生长曲线和生存期的监测结果,选择肿瘤体积达200mm3之后的裸鼠模型,计划进行2周实验比较合理。观察者内和观察者间一致性分析结果表明:ADC值的均表现出很好的可重复性,差值/均值分别为-0.7%和-1.1%,95%一致性界限为（-11.1%,9.7%）,（-10.9%,8.7%）;K值的可重复性稍差,差值/均值分别为4.4%和-4.3%,95%一致性界限为（-22.3%,31.2%）,（-22.3%,31.2%）;D值和Dk值的可重复性中等。f值和D*的可重复性最差,观察者内一致性分析的差值/均值分别为-6.2%和-5.1%,95%一致性界限分别为（-135.0%,122.7%）,（-153.6%,142.5%）;而观察者内一致性分析的差值/均值分别为7.9%,-4.0%,95%一致性界限分别为（-96.8%,112.6%）,（-174.1%,166.2%）。结论:裸鼠对连续灌胃给药的耐受力稍差,给药时间和扫描计划定为14天,可控制和减少实验中动物的死亡,预期后续实验的效果较好。卵巢癌裸鼠模型的IVIM、DKI扫描成像具有可行性。反映弥散的ADC值、D值、Dk值的可重复性较好,K值可重复性中等,而反应灌注信息的f值和D*值的可重复性最差。第三部分DWI-IVIM及DKI在早期评估卵巢癌裸鼠模型抗血管治疗疗效中的价值目的:探讨DWI-IVIM及DKI在卵巢癌抗血管治疗早期疗效评估中的价值,并寻找能早期预测疗效的影像生物标记。材料方法:构建卵巢癌皮下移植瘤模型30只,待肿瘤长至200mm3（直径约6-8mm）左右时,随机分为抗血管生成治疗组和对照组,每组15只,分别给予连续14天的索拉非尼（sorafenib）30mg/kg 0.1ml灌胃,或相同体积的溶剂或生理盐水。治疗前与治疗后第3,7,14天所有裸鼠模型进行常规MR的T2WI、IVIM和DKI成像扫描,并在各扫描时间点从两组中随机各选3只裸鼠模型处死,取出皮下肿瘤组织,行常规HE染色并计算肿瘤坏死区域面积比例（NF）,以及CD31免疫组化检查并计数微血管密度（MVD）。采用SPSS 19.0进行统计学分析,计量资料以中位数表示。用Mann–Whitney U检验分析两组不同时间点的肿瘤体积和ADC、IVIM、DKI各参数值及其变化率的差异;分别采用Friedman检验分析比较治疗组的不同时间各参数变化的差异,Kruskal-Wallis检验分析治疗组不同时间MVD、NF的变化差异。并用Spearman检验分析IVIM、DKI各个参数之间以及各参数与NF%、MVD之间的相关性。结果:（1）连续sorafenib灌胃给药进行抗血管治疗14天,治疗后期肿瘤的生长速度明显减缓,两组的肿瘤体积在治疗后Day14出现统计学差异（p=0.021）。（2）从Day7开始,治疗组和对照组的ΔADC、ΔD、ΔDk和ΔK值开始出现统计学差异（p＜0.05）。治疗后的Day3和Day14,治疗组和对照组的Δf值均表现出明显统计学差异（Day3:-45.49%vs.-21.57%,p=0.01;Day14:-51.89%vs.32.76%,p=0.01）。两组ΔD*值在治疗后第14天有明显差异（p=0.006）。治疗组的ADC值、D值和Dk值随着治疗天数的增加,总体都有逐渐升高的趋势,从治疗后Day7开始出现显著性差异（p＜0.05）。治疗组的ADC值和D值在治疗第3天稍有升高,而Dk值略有下降,但与治疗前相比均无统计学差异。K值从治疗的第3天就开始出现显著性差异（p＜0.05）,随着治疗进行持续降低。灌注分数f值在治疗开始后明显下降,治疗的第3-7天出现短暂回升,随后f值又出现降低;免疫组化结果显示灌注分数f与肿瘤微血管密度（MVD）呈现出中等正相关（r=0.639,p＜0.001）。反映水分子弥散信息的参数ADC值、D值、Dk与肿瘤内部坏死区域面积（NF%）呈高度正相关。（3）治疗前ADC、IVIM、DKI各参数间均无相关性。治疗后第3天和第7天,反映弥散的三个参数ADC、D、Dk值互相之间表现出正相关性。治疗后期,ADC和D值均表现出与弥散峰度K值高度负相关性（r=-0.743,p＜0.001;r=-0.743,p＜0.001）;在治疗的第14天,IVIM中的两个灌注相关的参数f与D*都变现出明显的下降趋势,呈现出高度正相关（r=0.729,p＜0.05）。（4）第7天ΔK能早期预测治疗后第14天的肿瘤体积变化。结论:DWI-IVIM、DKI可无创性监测和早期评价卵巢癌皮下移植瘤模型的抗血管生成治疗的疗效。DKI的弥散峰度K值,比单指数和双指数模型更加早期和灵敏的检测到抗血管治疗后肿瘤组织内微观结构的改变。第7天的ΔK能早期预测治疗后第14天的肿瘤体积变化,可以作为预测卵巢癌抗血管治疗疗效的影像生物标记（biomarker）。第四部分卵巢癌抗血管治疗后肿瘤微环境的变化及CSF1R靶向抑制剂GW2580在增强抗血管治疗疗效中的作用目的:探讨sorafenib抗血管治疗后肿瘤微环境的变化,评价GW2580抑制剂在增强卵巢癌抗血管治疗疗效中的作用。材料和方法:构建卵巢癌裸鼠皮下移植瘤模型24只,随机分为4组:对照组（n=6）,sorafenib抗肿瘤血管生成治疗组（30mg/kg,n=6）,GW2580组（160mg/kg,n=6）,sorafenib+GW2580联合治疗组（n=6）。连续治疗14天后摘取荷瘤小鼠眼球,取外周血用流式细胞仪检测外周血F4/80+和CD11b+细胞占单个核细胞数的百分比。取出皮下肿瘤组织行常规HE染色并计算肿瘤坏死区域面积的比例（NF）,免疫组织化学染色CD68、Ki67和CD31,并分别计数CD68,Ki67阳性细胞比例及肿瘤微血管密度（MVD）。采用Western blot方法定性分析肿瘤组织中VEGF和CSF-1的蛋白表达水平。采用SPSS 19.0进行统计学分析,用非参数秩和检验（Kruskal-Wallis）比较多组间各指标的差异,显著性标准为α=0.05,p＜0.05有统计学意义。结果:治疗后第14天,对照组,sorafenib组,GW2580组,GS联合治疗组的肿瘤体积分别为537.2±109.5mm3,480.3±75.3mm3,213.8±18.8mm3,94.8±53.0mm3;对照组和GW2580组之间无明显统计学差异（p=0.287）,sorafenib单药组和GS联合给药组之间有明显统计学差异（p=0.038）。Sorafenib抗血管治疗14天后,与对照组相比能明显促进F4/80+CD11b+的单核细胞进入外周血以及肿瘤组织CD68阳性细胞招募增多,肿瘤组织内趋化因子CSF-1和血管内皮生长因子VEGF蛋白表达上调。单用GW2580可明显减少MVD,并减少肿瘤组织内浸润的巨噬细胞,但不能抑制F4/80+CD11b+单核细胞进入外周血。Sorafenib联合使用GW2580抑制剂,可明显减少外周血和肿瘤组织招募的巨噬细胞,降低VEGF的表达,MVD显著减少,肿瘤坏死区域增多,肿瘤细胞增殖指数Ki-67明显降低,具有增强抗血管治疗的作用。结论:Sorafenib抗血管治疗后可引起肿瘤微环境的改变,外周血及肿瘤组织内巨噬细胞招募增多,VEGF和CSF-1表达上调。GW2580抑制肿瘤组织内的巨噬细胞招募,与sorafenib联合使用可增强抗血管治疗的疗效。GW2580可减少肿瘤组织内巨噬细胞招募和MVD,但对肿瘤体积生长无明显抑制作用。