【摘 要】
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幽门螺旋杆菌是一种感染约全球一半人口的革兰氏阴性致病菌,长期感染具有引发慢性胃炎、胃溃疡、十二指肠溃疡甚至胃癌等肠道疾病风险。5.5%的癌症以及60%以上的胃癌被认为和幽门螺旋杆菌感染有关,1994年世界卫生组织（WHO）将幽门螺旋杆菌定义为I类致癌因子。随着幽门螺旋杆菌耐药性增加,使用质子泵抑制剂和抗生素治疗幽门螺旋杆菌感染的效果逐渐降低,以幽门螺旋杆菌特异性糖抗原作为靶标分子开发幽门螺旋杆菌糖
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幽门螺旋杆菌是一种感染约全球一半人口的革兰氏阴性致病菌,长期感染具有引发慢性胃炎、胃溃疡、十二指肠溃疡甚至胃癌等肠道疾病风险。5.5%的癌症以及60%以上的胃癌被认为和幽门螺旋杆菌感染有关,1994年世界卫生组织（WHO）将幽门螺旋杆菌定义为I类致癌因子。随着幽门螺旋杆菌耐药性增加,使用质子泵抑制剂和抗生素治疗幽门螺旋杆菌感染的效果逐渐降低,以幽门螺旋杆菌特异性糖抗原作为靶标分子开发幽门螺旋杆菌糖类疫苗具有重要的意义。通过化学法制备结构明确、均一的幽门螺旋杆菌相关糖链分子为糖抗原表位的探索,糖缀合物疫苗的开发提供了重要的物质基础。本课题以幽门螺旋杆菌脂多糖核心寡糖及二磷酸庚糖中间体为目标结构,开展了幽门螺旋杆菌糖抗原的全合成研究,幽门螺旋杆菌核心复杂寡糖的合成经验可为其他寡/多糖的化学合成提供重要参考。1.幽门螺旋杆菌脂多糖核心十一糖及其寡糖片段的合成以幽门螺旋杆菌脂多糖核心十一糖及其寡糖片段为研究对象,设计了端基位为氨基连接臂的核心十一糖,外核心八糖片段,外核心五糖片段,α-（1→6）-葡萄三糖片段,内核心三糖片段,磷酸化内核心三糖片段目标分子;以D-甘露糖为起始原料,通过关键的Swern氧化反应、Wittig烯化反应以及双羟基化反应,成功实现了七碳糖D,D-庚糖砌块的制备;D,D-庚糖砌块经Mitsunobu反应实现构型翻转,高效制备L,D-庚糖砌块;以D-阿拉伯糖为起始原料,经消除、加成等反应,成功制备3-脱氧-D-甘露-2-辛酮糖酸（Kdo）砌块。利用酯基的远程参与作用、溶剂效应以及温度效应的共同作用,建立了协同糖基化策略,高立体选择性实现了α-葡萄糖苷键的合成;通过调整糖砌块保护基策略,将半乳糖受体端基位乙硫基（SEt）置换成O-二甲基叔丁基硅醚基（OTBS）保护基,避免了乙硫基在糖基化反应过程中的迁移,大幅度提高糖基化反应效率;在合成幽门螺旋杆菌脂多糖外核心八糖和核心十一糖过程中,通过调整糖基组装策略,改变糖基供体或受体的结构大小,成功克服合成过程中的空间位阻问题。同时发现,核心十一糖中的还原端三糖大幅度降低了糖链中庚糖伯羟基的活性;在L,D-庚糖砌块中预先完成磷酸酯基修饰,实现了磷酸化内核心三糖的合成,表明磷酸酯基与酸性的糖基化条件及各种保护-脱保护条件具有良好的化学兼容性。在合成幽门螺旋杆菌核心寡糖抗原过程中,制备了19种不同的单糖砌块,优化配置的18种保护基形成了系统的糖环羟基保护体系,实现了幽门螺旋杆菌脂多糖保守的核心十一糖和外核心八糖的首次化学全合成,并制备了包括外核心五糖片段,α-（1→6）-葡萄三糖片段,内核心三糖片段和磷酸化内核心三糖片段的核心寡糖片段库。2.1β,7-二磷酸酯基-3-O-氨基戊烷基-D,D-庚糖及其衍生物的合成以二磷酸庚糖抗原为研究对象,针对其结构中端基位磷酸酯基,选取两种正交连接臂组装位点,设计了1β,7-二磷酸酯基-3-O-氨基戊烷基-D,D-庚糖和7-磷酸酯基-α-O-氨基戊烷基-庚糖抗原;五碳氨基戊烷基连接臂在二丁基氧化锡和四丁基碘化胺（TBAI）条件下选择性引入到庚糖砌块O3位,通过将庚糖O7-叔丁基二苯基硅烷基（TBDPS）保护基置换成更小的O7-萘亚甲基（Nap）保护基,将连接臂组装反应产率由41%提高到95%;1β,7-二磷酸酯基-D,D-庚糖中端基位β-构型磷酸酯键通过碘代丁二酰亚胺（NIS）介导的磷酸化反应得以实现,通过降低反应温度,β-构型的选择性由14%提高到29%;以简单的甘露糖为起始原料,经20步反应,合成得到1β,7-二磷酸酯基-D,D-庚糖抗原;经19步反应,制得7-磷酸酯基-α-O-氨基戊烷基-D,D-庚糖抗原。
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