【摘 要】
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目的:胎儿生长受限（fetal growth restriction,FGR）增加了机体对胰岛素抵抗和非酒精性脂肪肝疾病（nonalcoholic fatty liver disease,NAFLD）的敏感性。肝功能的异常与FGR子代慢性代谢疾病的发病率密切相关。过氧化物酶体是真核细胞中普遍存在的细胞器,在脂肪酸氧化、活性氧（reactive oxygen species,ROS）清除和抗炎中起着
【基金项目】
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国家自然科学基金（No.81971400）鞭毛内运输蛋白IFT88调节初级纤毛结构进而调控Wnt信号通路在宫内发育迟缓子代肾脏发育不良中的作用机制研究；
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目的:胎儿生长受限（fetal growth restriction,FGR）增加了机体对胰岛素抵抗和非酒精性脂肪肝疾病（nonalcoholic fatty liver disease,NAFLD）的敏感性。肝功能的异常与FGR子代慢性代谢疾病的发病率密切相关。过氧化物酶体是真核细胞中普遍存在的细胞器,在脂肪酸氧化、活性氧（reactive oxygen species,ROS）清除和抗炎中起着至关重要的作用。为了进一步研究FGR成年期慢性肝脏疾病和NAFLD易感性增加的胎儿起源机制,本课题以FGR大鼠模型为基础,研究了FGR子代中肝脏中过氧化物酶体生物发生和分裂中涉及的过氧化物酶体生成蛋白的变化,以及对脂肪酸代谢和氧化应激的影响。方法:1、实验分组和标本采集:应用孕期低蛋白法建立FGR大鼠模型,选取体重230-250g的SPF级Wistar大鼠10只。于前一日按照雄性与雌性1:4比例夜间合笼,次日应用阴道栓镜检的方法检测精子,发现精子记为胚胎第0天,将孕鼠随机分组。FGR组给予低蛋白饮食（7%蛋白质）直至取材或分娩,对照组（CON组）给予正常饮食,两组均进行自由饮水。在喂养期间记录各组小鼠体重变化情况。分别于胎儿期（E20）和成年期（12W）取材并进行标本收集,每组中至少取10只肝脏组织于-80深冻冰箱冷冻保存。2、FGR各时期的肝脏组织结构变化和成年期生化指标变化:PAS染色在显微镜下观察E20天和12W子鼠肝脏组织结构和糖原含量变化。使用血糖仪尾静脉取血法测量12W子鼠空腹血糖水平。心脏穿刺采血法留取12W子鼠血样标本进行肝功能参数检测。3、FGR组和CON组子鼠肝脏组织中过氧化物酶体生成蛋白和脂肪酸代谢及氧化应激相关的酶的表达水平:采用Western blot、Q-PCR、免疫组化和免疫荧光等方法检测E20和12W的子鼠肝脏中过氧化物酶体生成蛋白（Pex14,Pex 3,Pex11b,Pex16,Pex19,Abcd3）和脂肪酸代谢酶（Acox1,Acox2,Acox3,Fasn,Cpt1a,Hsd17b4）及抗氧化酶（Catalase,Sod2）的表达水平。结果:1、FGR子鼠在E20天和12W均出现肝脏指数降低,E20天时FGR组子鼠体重降低:根据FGR子鼠在E20及12W绘制的体重变化图可知E20天FGR组子鼠体重和其肝脏重量均低于CON组,12W时FGR组子鼠体重高于CON组,肝脏重量与CON组无显著差异。与CON组相比,E20和12W的FGR组子鼠均出现肝脏指数降低。2、FGR子鼠肝脏糖原含量和功能改变:在成年期FGR组肝脏出现糖原合成减少;成年FGR子鼠肝功能参数:谷草转氨酶、谷丙转氨酶、血清载脂蛋白B和碱性磷酸酶均增高,血清胆碱酯酶、高密度脂蛋白和总胆汁酸均降低并伴有血糖增高,提示肝脏损伤发生。3、FGR子鼠肝脏组织中过氧化物酶体生成蛋白表达下调,脂肪酸代谢紊乱抗氧化酶的表达水平下降:FGR组胎儿期中过氧化物酶体生成蛋白（Pex14,Pex3,Pex11b,Pex19）的表达水平明显下降,成年期时（Pex14,Pex16,Pex11b,Pex19）的表达水平明显下降;脂肪酸氧化酶（Acox1上调,Acox2下调,Acox3下调,Hsd17b4下调）显示出自相矛盾的变化;抗氧化酶（Catalase,Sod2）明显下调。结论:1、FGR引起子鼠肝脏组织形态学发生改变,12W时肝糖原合成减少。2、FGR子鼠成年期出现轻度肝功能异常。3、在过氧化物酶体丰富的肝组织中FGR子鼠出现过氧化物酶体合成和分裂减少,脂肪酸代谢紊乱和氧化应激增加,最终引起成年期慢性肝脏疾病和NAFLD易感性增加。
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