【摘 要】
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生殖干细胞是一类具有自我更新能力,以及通过分化产生配子的生殖系干细胞,包括雄性动物中的精原干细胞,以及雌性动物中的雌性生殖干细胞（也叫卵原干细胞）。生殖干细胞的健康程度,以及自我更新和分化能力,直接决定着个体的生殖能力,但目前生殖干细胞自我更新和分化的分子机制尚不明确。本文从三个不同的方向分别讨论了生殖干细胞的特性及在生物医学领域,畜牧产业以及农业经济中的关联性与重要性,具体包括:以小鼠雌性生殖干
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生殖干细胞是一类具有自我更新能力,以及通过分化产生配子的生殖系干细胞,包括雄性动物中的精原干细胞,以及雌性动物中的雌性生殖干细胞（也叫卵原干细胞）。生殖干细胞的健康程度,以及自我更新和分化能力,直接决定着个体的生殖能力,但目前生殖干细胞自我更新和分化的分子机制尚不明确。本文从三个不同的方向分别讨论了生殖干细胞的特性及在生物医学领域,畜牧产业以及农业经济中的关联性与重要性,具体包括:以小鼠雌性生殖干细胞为研究对象,研究了小鼠雌性生殖干细胞命运调控的相关调控分子与信号通路;针对化疗药物白消安的生殖系毒副作用,探索了褪黑素在化疗过程中对小鼠精原干细胞生殖力保护作用的机制;以及针对畜牧业中玉米赤霉烯酮对种公畜的生殖毒性影响,初步探索了褪黑素在缓解玉米赤霉烯酮引发的猪精原干细胞损伤中的效果。具体内容和研究结果如下:在第一部分的研究里,我们发现钙粘素蛋白CDH22是调控小鼠雌性生殖干细胞的重要膜蛋白。有报道证实大鼠CDH22能编码长短两种剪切型式,其中短型剪切体能通过PI3K-AKT,JAK-STAT通路促进精原干细胞的自我更新,但不存在与β-catenin的相互作用。但我们发现在小鼠雌性生殖干细胞中CDH22只编码一种型式的蛋白,且能够通过与JAK2,PI3K以及β-catenin的相互作用,调节其自我更新。同时,我们证实GDNF能够通过GFRα1受体调节雌性生殖干细胞的自我更新,并揭示AKT3是调控雌性生殖干细胞自我更新的信号通路的一个枢纽因子,CDH22和GFRα1都需通过PI3K,SFK调控AKT3表达,从而调控雌性生殖干细胞的自我更新和维持。在第二部分中,我们研究了不同激素在化疗药物白消安诱导的生殖毒性中对精原干细胞的保护作用。通过分析了化疗药物白消安对生殖系统,尤其是对精原千细胞的毒性损伤,我们发现白消安能够诱导精原干细胞内活性氧的大量积累,激活了精原干细胞ATM-P53信号通路,诱导精原干细胞凋亡,自我更新阻滞。通过P53基因敲除老鼠验证了,P53是白消安诱导精原干细胞凋亡的重要分子,P53缺失能够避免白消安引起的凋亡。接着我们比较了促性腺激素FSH和LH,性激素DHT和E2,以及垂体激素褪黑素在白消安存在时对精原干细胞的保护效果,发现褪黑素有最佳的缓解效果。随后我们又优化了褪黑素的给药方式,发现连续注射褪黑素可以高效的缓解白消安对精原干细胞的损伤。最后我们证实了褪黑素能够通过中和精原干细胞内由于白消安产生的活性氧,避免白消安诱导的P53依赖性凋亡,防止生殖力丢失。在最后一部分中,我们初步探索了褪黑素在保护种公畜繁殖力中的作用。玉米赤霉烯酮是一种主要的粮食污染物,不仅具有雌激素毒性,而且能够引起生殖细胞的氧化应激。我们以体外培养的猪精原干细胞作为模型,初步研究了褪黑素在玉米赤霉烯酮毒性存在下,对猪精原干细胞的保护作用,结果发现褪黑素可以有效减缓玉米赤霉烯酮诱导的猪精原干细胞的损伤。综上所述,本研究分别利用模式动物小鼠和大型家畜猪的生殖干细胞作为研究对象,深入的研究了生殖干细胞自我更新的机制,生殖激素对生殖力的保护以及大型家畜的生殖毒理,为揭示生殖干细胞体外维持和微环境相互作用的分子机制提供了理论支持,为临床化疗中对生殖力保护的应用提供了很有价值的参考,并且对临床的治疗和诊断提供了依据,也对畜牧生产中雄性动物的繁殖力维持提供了新的思路。
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