目的:根据中国药典中规定的益心舒胶囊制备工艺,本研究就人参的粉碎方式、提取工艺参数的完善和益心舒胶囊防潮措施三方面进行了探索,以期到达统一益心舒胶囊的制备工艺,增强胶囊防潮性的目的。方法:本课题研究内容包括人参的粉碎研究、提取工艺参数的完善及益心舒胶囊防潮措施的探索。其中,益心舒胶囊防潮措施的探索包括药粉的吸湿性考察、辅料的筛选、颗粒包衣的工艺及包装材料的筛选。(1)人参的粉碎研究:本文在自制80目人参粉(中草药粉碎机)的基础上,采用振动式超微粉碎机和冷冻研磨机制备了振动粉和研磨粉1,2,2.5,4,10,通过考察各粉体的粒径、形态、休止角、堆密度及人参皂苷Rg1和Re的提取率,选择最佳的粉碎方式。(2)提取工艺参数的完善:通过正交实验设计,考察了浸泡时间、丹参入药形态、溶媒量等因素对丹酚酸B、丹参酮ⅡA及得膏率的影响,完善丹参、五味子的提取工艺参数。同法考察了浸泡时间、溶媒量对黄芪甲苷及得膏率的影响,完善黄芪、麦冬、川芎、山楂的提取工艺参数。(3)益心舒胶囊药粉吸湿性测定:采用粉末吸湿法,以吸湿率和临界相对湿度为评价指标,测定益心舒胶囊中细粉的平衡吸湿率及临界相对湿度值。(4)辅料的筛选:将辅料与益心舒药粉按1:1比例混合,过100目筛,以吸湿率和临界相对湿度为评价指标,采用粉末吸湿的方法进行测定,筛选防潮辅料。在此基础上,结合贵州信邦制药股份有限公司提供的药品生产质量管理文件和实际生产情况,确定辅药比例,考察辅料用量对胶囊吸湿性的影响。然后,采用Design Expert软件中混料设计的Simplex Lattice方法,主要研究辅料间的不同比例(单一或混合的配方)对益心舒胶囊吸湿性的影响,判断各辅料间的协同效果。(5)颗粒的包衣工艺:包衣材料为天津爱勒易有限公司的成品易释丽,设定的包衣增重为0%,2.5%,5%,8%,10%五个梯度,采用底喷流化床进行包衣,以包衣颗粒吸湿百分率、临界相对湿度和休止角为评价指标,筛选出防潮效果理想的包衣增重。(6)包装材料的选择:以铝箔材料为基础,选用双层、三层、四层铝箔复合膜材料,在测定部分机械性能如拉伸强度、撕裂性能的基础上,采用杯式法、压差法测定各材料的阻湿、阻氧性能,选择阻隔效果适宜的包装材料。结果:(1)人参的粉碎研究:人参普通粉(药厂)、人参普通粉(自制)、低温液氮超微粉1,2,2.5,4,10和振动式超微粉1,2,2.5,4,10,其粒径依次为 123.2,169.3,118.7,79.6,68.2,60.8,49.9,127.9,104.1,94.3,81.3,53.6 μm;休止角依次为 44.02°,46.57°,46.96°,52.85°,51.08°,53.81°,42.66°,44.02°,46.20°,48.13°,48.87°;人参皂苷 Rg1 和 Re 总量依次为 0.467%,0.471%,0.530%,0.379%,0.440%,0.357%,0.429%,0.607%,0.416%,0.385%,0.305%,0.361%。(2)提取工艺参数的完善:丹参、五味子的醇提取部分,丹参入药形态这一因素对丹酚酸B及得膏率的决定作用最大,且具有显著性差异;黄芪、麦冬、川芎、山楂的水煎煮部分,浸泡时间、溶媒量对黄芪甲苷及得膏率的影响不具显著性差异,无统计学意义。(3)益心舒胶囊药粉的吸湿性测定:吸湿初速度为0.562%·h-1,吸湿加速度为-0.006 08%·h-2,达到平衡所需时间为92.4 h,平衡时吸湿率是26.86%,临界相对湿度为66.7%。(4)防潮辅料的筛选:各辅药(1:1)粉末,平衡时吸湿率由小到大次序为乳糖<甘露醇<磷酸氢钙<微晶纤维素<乙基纤维素<可溶性淀粉<糊精<羟丙甲纤维素<玉米淀粉<低取代羟丙纤维素,达到吸湿平衡时的时间由小到大次序为乙基纤维素<玉米淀粉<乳糖<低取代羟丙纤维素<糊精<磷酸氢钙<甘露醇<羟丙甲纤维素<可溶性淀粉<微晶纤维素,吸湿初速度由小到大次序为可溶性淀粉<微晶纤维素<羟丙甲纤维素<磷酸氢钙<甘露醇<乳糖<糊精<低取代羟丙纤维素<玉米淀粉<乙基纤维素,吸湿加速度由小到大次序为可溶性淀粉<微晶纤维素<羟丙甲纤维素<磷酸氢钙<甘露醇<乳糖<糊精<低取代羟丙纤维素<玉米淀粉<乙基纤维素。临界相对湿度大小顺序依次为甘露醇>微晶纤维素>乳糖=乙基纤维素=可溶性淀粉=玉米淀粉>低取代羟丙纤维素>磷酸氢钙>糊精>羟丙甲纤维素。不同比例下乳糖、甘露醇、微晶纤维素-药粉粉末,平衡时吸湿率大小顺序为0.1:1>0.05:1>0.007:1,乳糖-药粉粉末的临界相对湿度值大小顺序依次为0.1:1>0.05:1>0.007:1,甘露醇-药粉粉末的临界相对湿度值大小顺序依次为0.1:1>0.007:1>0.05:1,微晶纤维素-药粉粉末的临界相对湿度值大小顺序依次为0.1:1>0.007:1>0.05:1。混合辅料吸湿率的回归模型方程为:吸湿率=16.56A+ 14.08B+18.10C+ 0.97AB+4.67AC+4.10BC,决定系数为 0.8447,校正系数为 0.7476,预测系数为0.5945,信噪比是8.556。(5)包衣材料耗材量的选择:包衣耗材量为0%,2.5%,5%,8%,10%的包衣颗粒,其休止角分别为42.25°,39.36°,38.47°,36.00°,35.22°,堆密度分别为 0.566,0.573,0.612,0.607,0.622 g.mL-1,含水量分别为 4.60%,4.88%,4.92%,4.93%,4.91%(均小于 9.0%),装重差异均小于 10%,崩解时限均小于30 min,平衡吸湿率大小顺序为0%>2.5%>5%>8%>10%,临界相对湿度值大小顺序为0%= 10%>2.5%>5%= 8%。(6)包装材料的选择:撕裂强度由小到大依次为PET/AL/NY/PE<PET/AL/PE<PVC/AL,拉伸强度由大到小依次为PET/AL/NY/PE>PVC/AL>PET/AL/PE,断裂伸长率由大到小依次为PET/AL/NY/PE>PET/AL/PE>PVC/AL,水蒸气透过率均为0.0000 g/(m2·24h),氧气透过量由小到大依次为 PET/AL/NY/PE<PET/AL/PE<PVC/AL。结论:(1)人参的粉碎研究:以各人参粉体粒径、形态、流动性为参考,以人参皂苷Rg1和Re总量为考核指标,优选振动粉1的人参粉体。(2)提取工艺参数的完善:丹参、五味子的醇提取部分,补充的最佳工艺参数为不浸泡、丹参以中粉形态入药、第一次提取加醇量为饮片的4倍、第二次提取加醇量为饮片的3倍;黄芪、麦冬、川芎、山楂的水煎煮部分,依然按中国药典的规定下进行生产,不进行具体工艺参数的补充。(3)防潮工艺的完善:以平衡吸湿率和临界相对湿度为主要考核指标。各辅料分别与药粉(1:1)混合后,乳糖、甘露醇、微晶纤维素的防潮效果较好。在此基础上将辅料和药粉分别按0.007:1,0.05:1,0.1:1混合,0.1:1的辅药防潮效果最好,0.05:1次之,且具有显著性差异;同比例下,微晶纤维素的防潮效果最好,且具有统计学意义。Design Expert软件中混料设计的Simplex Lattice方法运行的14个配方中,乳糖、甘露醇、微晶纤维素的防潮性不存在两分量的协同效果。综上所述,优选的防潮辅料为微晶纤维素,最佳辅药比0.1:1。在该结论的基础上,将0.1:1的微晶纤维素-药粉制颗粒包衣,包衣耗材量为2.5%,5%,8%,10%,随着增重量的增加,吸湿性降低,且具显著性差异。故优选10%的包衣颗粒作为胶囊内容物。(4)包装材料的选择:耐撕裂性能是包装是否易开启的重要指标,撕裂力的大小决定了消费者开启包装的难易程度,实验数据表明,PET/AL/NY/PE较PVC/AL和PET/AL/PE易撕裂。耐拉伸性能的检测能够有效地解决因所选包装材料抗拉强度不足而产生的包装破裂问题。实验数据表明,PET/AL/NY/PE的拉伸强度最大(53.28 MPa),断裂伸长率最大(85.15%),说明其抗拉伸性能最强,韧性最强。在阻隔性能的研究中,三种材料的水蒸气透过量均为0.0000 g/(m2·24h),氧气透过量随着材料层数的增加而减少。故本实验选用PET/AL/NY/PE作为益心舒胶囊的包装材料。