论文部分内容阅读
目的阿片成瘾(吸毒)是关乎到国家安全、社会稳定、人口素质和公共卫生水平的重大问题。本课题旨在探讨多巴胺D3受体是否参与阿片成瘾的调控,特异性地作用于该受体后是否影响阿片成瘾的形成及复吸。方法采用自身给药(self-administration, SA)、条件性位置偏爱(conditioned place preference, CPP)和行为敏化(behavioral sensitization, BS)动物模型观察Y-QA14自身依赖性及抗阿片成瘾的药效学作用。结果1.Y-QA14自身致成瘾潜能及可能副作用在CPP模型中,Y-QA14(6.25,12.5,25mg/kg, i.p.)不能诱发小鼠形成条件性位置偏爱或偏恶,表明其自身无成瘾性。在自发活动实验中,单次给予Y-QA14(3.125,6.25,12.5,25,50mg/kg; i.p.),仅在50mg/kg剂量抑制小鼠自发活动。推测此高剂量下的作用可能与其影响其他受体功能相关。连续10天多次给予Y-QA14(25和50mg/kg, i.p.),对小鼠自发活动无影响。2.Y-QA14和Y-QA31具有抗阿片正性强化作用在SA模型中,Y-QA14(25mg/kg,50mg/kg; i.p.)和Y-QA31(25mg/kg; i.p.)可显著抑制大鼠海洛因(0.025mg/kg, i.v.) SA行为。在大鼠CPP模型中,Y-QA14(6.25,12.5,25mg/kg, i.p.)剂量依赖地显著抑制吗啡(lOmg/kg, s.c.)诱发大鼠CPP的表达。在小鼠BS模型中,Y-QA14(6.25,12.5,25mg/kg,i.p.)显著抑制吗啡(10mg/kg,s.c.)诱发小鼠BS的形成。以上结果提示Y-QA14选择性地阻断D3R后,能干预阿片正性强化作用,提示D3R参与了阿片奖赏作用的发挥。3.防阿片复吸的作用在大鼠SA模型中,Y-QA14(25mg/kg, i.p.)可以显著抑制海洛因(0.25mg/kg, i.p.)诱发的大鼠SA复吸行为；在大鼠CPP模型中,在大鼠条件性戒断时给予Y-QA14(6.25,12.5,25mg/kg, i.p.)可以剂量依赖地降低吗啡(5mg/kg, s.c.)诱发CPP的复吸；在小鼠CPP模型中,自然戒断过程伴随给予Y-QA14(6.25,12.5,25mg/kg, i.p.)可以加速CPP熄灭,并对随后吗啡(5mg/kg, s.c.)诱发小鼠CPP的复吸有抑制趋势,但无显著性差异。在小鼠BS模型中,吗啡(10mg/kg, s.c.)诱发小鼠BS形成过程中伴随给予Y-QA14(6.25,12.5,25mg/kg, i.p.)或在激发期单次给予Y-QA14(25mg/kg, i.p.)均可显著抑制随后吗啡(5mg/kg,s.c.)诱发小鼠BS的复吸。这些结果提示选择性的阻断D3R后,可有效预防小剂量药物引起的阿片复吸。结论综上所述,Y-QA14本身不具有致依赖潜能,但通过特异性拮抗D3R抑制阿片成瘾的发生、发展及复吸。通过本课题的研究,为阐明D3R在阿片成瘾中的作用以及研发D3R阻断剂治疗阿片成瘾及复吸提供了实验依据。