研究背景与目的:寨卡病毒(Zika virus,ZIKV)是一种典型的主要通过蚊媒进行传播的病毒,其与胎儿的严重先天性脑畸形和成人麻痹性格林-巴利综合征密切相关。但是,目前尚无批准用于治疗ZIKV感染的药物或预防性疫苗。随着ZIKV在多个国家以及地区的爆发及传播,急需寻找和发现有效的抗ZIKV治疗措施。由于ZIKV疫苗的发展仍面临很多阻碍,研发抗ZIKV药物显得尤为重要。本研究旨在筛选出具有较好抗ZIKV活性的化合物并对其体外抗ZIKV活性与作用机制进行初步研究,从而为研发有效的防治寨卡病毒药物奠定基础。研究方法:本研究以利巴韦林为阳性对照药物,首先通过噬斑法和MTT实验进行抗ZIKV化合物筛选,筛选出具有活性且治疗指数高的化合物后再通过病毒产量降低实验、蛋白印迹实验来进一步评估所筛选化合物的抗ZIKV活性。最后采用噬斑、qRT-PCR、免疫荧光、流式细胞术等对化合物的作用机制进行初步研究。研究结果:本研究利用噬斑法和MTT对部分已上市的药物和一些新型的化合物进行筛选,筛选出Ciclesonide(一种FDA批准的药物)和CEU-25(天然植物提取物)具有较好的抗ZIKV活性并对它们的抗ZIKV活性进行了全面研究。结果发现两个化合物均能显著抑制ZIKV感染诱导的噬斑形成,两者对ZIKV SZ-WIV01的 EC50 分别为 0.40±0.22μM 和 10.10±3.84μM,对 ZIKV MR766 的 EC50 分别为1.59±1.08μM和0.43±0.08μM;病毒产量降低实验和蛋白印迹实验结果显示两种化合物处理均以剂量依赖性方式抑制ZIKV的复制和E蛋白表达;化合物毒性实验结果表明Ciclesonide和CEU-25的CC50值远远大于其EC50值;分时给药结果表明两种化合物均主要作用于ZIKV RNA合成阶段;进一步研究发现,Ciclesonide还可以抑制ZIKV的内化,而CEU-25能够抑制ZIKV的吸附和内化;与此同时,两种化合物均能够抑制DENV2的复制。研究结论:本研究首次发现Ciclesonide和CEU-25具有抗ZIKV活性,它们在细胞水平上对ZIKV的抑制作用都明显优于阳性药物利巴韦林,有望成为抗ZIKV感染治疗的候选药物。本研究为深入研究Ciclesonide和CEU-25的精确靶点以及研发有效的防治ZIKV药物奠定了理论基础。