【摘 要】
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癌症主要由体细胞基因突变加速积累导致细胞无限增殖引起,癌症研究的一个关键步骤是识别导致肿瘤从正常状态向恶性状态转变的驱动突变和驱动基因。此外,癌症驱动基因往往只在少数生物学通路中发生作用。因此,研究者们开始将关注点从识别驱动基因转移到识别驱动通路。识别驱动通路有助于揭示疾病发生和发展的自然规律,对癌症患者的精确治疗、新的药物靶点和诊断测试具有重要意义。研究表明,多条通路在相同的生命活动和致癌过程中
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癌症主要由体细胞基因突变加速积累导致细胞无限增殖引起,癌症研究的一个关键步骤是识别导致肿瘤从正常状态向恶性状态转变的驱动突变和驱动基因。此外,癌症驱动基因往往只在少数生物学通路中发生作用。因此,研究者们开始将关注点从识别驱动基因转移到识别驱动通路。识别驱动通路有助于揭示疾病发生和发展的自然规律,对癌症患者的精确治疗、新的药物靶点和诊断测试具有重要意义。研究表明,多条通路在相同的生命活动和致癌过程中协同作用。然而,识别协同驱动通路的计算方法尚未得到很好的研究。现有方法存在的问题包括数据不完整、缺乏通路协作评价指标、不容易求解和结果缺乏可解释性等。针对这些问题,本文整合基因组数据、通路数据和基因与通路之间的关联性数据等多种生物数据,进行协同驱动通路识别研究,主要工作如下:(1)针对通路数据不完整和缺乏通路协作评价指标问题,提出一种基于社区发现和链路预测的协同驱动通路识别方法(CDPLP)。该方法首先设计了一个权重函数来量化基因对目标癌症的影响,筛选出对目标癌症影响较大的候选驱动基因参与基因模块识别,从而降低后续参与计算的数据规模。然后,CDPLP结合体细胞突变数据和基因表达数据构建基因关联网络(具有表达相似性和突变互斥性),在基因关联网络上使用社区发现算法来识别与目标癌症相关的基因模块。接下来,CDPLP构建包含三种节点(基因、mi RNA、通路)的异质信息网络,利用该网络的结构信息预测通路之间的互作关系。最后,CDPLP设计了一个新的量化函数去量化两个通路之间的协同作用,并将协同得分最高的10对通路识别为目标癌症的协同驱动通路。在四个数据集上的实验结果表明,CDPLP能够有效识别与目标癌症相关的协同驱动通路。(2)针对当前癌症协同驱动通路识别方法存在的包括计算量大和结果缺乏可解释性等问题,提出了一种基于元路径和多视图聚类的癌症协同驱动通路识别方法(Multi Co DP)。该方法构建由基因、通路、病人三种节点及它们之间关系组成的异质信息网络,选择起点和终点都为通路节点的元路径来描述通路之间的关系。Multi Co DP选择四条元路径通路-基因-通路、通路-基因-基因-通路、通路-基因-病人-基因-通路(基因突变数据)和通路-基因-病人-基因-通路(基因表达数据)分别描述通路之间的基因重叠、基因相互作用、基因突变共现和基因表达相似四种关系,并通过计算元路径通路节点的相似度得到四个描述通路相似度的矩阵。然后,Multi Co DP采用多视图聚类方法聚类与目标癌症密切相关的协同驱动通路。实验结果表明,该方法识别的协同驱动通路不仅能够促发目标癌症,而且通路之间存在强协同作用。
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