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组蛋白乙酰化是非常重要的一种与DNA复制以及基因活化相关的转录后修饰,它是由两种相互拮抗酶组蛋白去乙酰化酶(Histone Deacetylases, HDACs)和组蛋白乙酰基转移酶(Histone Acetyl Transferases, HATs)共同调节的可逆过程。HDACs与细胞周期、转录调控以及细胞凋亡相关,当细胞和组织中的一些HDACs过度表达时,细胞周期调控基因的正常表达就会受到破坏,导致肿瘤的发生。组蛋白去乙酰化酶抑制剂(Histone Deacetylase Inhibitors, HDACIs)通过抑制过度表达的HDACs,使组蛋白N端残基的乙酰化修饰恢复到正常水平,从而通过相关调控诱导肿瘤细胞分化与凋亡。HDACIs结构中具有相同功能区域：金属结合区、连接区和表面识别区。通过对不同功能区域进行修饰获得更多的HDACIs衍生物,从而筛选出对肿瘤细胞具有特异性的抑制剂。本论文结合分子对接方法对一系列新型HDACIs进行设计与合成,并对HDACIs与酶的作用机制进行了初步的分析。根据在美国上市用来治疗T-细胞淋巴瘤的HDACIs类抗癌药品SAHA的结构和作用机理,本论文基于L-a-氨基辛二酸结构设计了金属结合区为异羟肟酸、短链脂肪酸和单酰胺的HDACIs系列,通过替换表面识别区域的疏水性基团,考察HDACIs的抑制活性与结构关系。本实验采用液相合成法合成了短链脂肪酸系列化合物3a-3h,异羟肟酸系列化合物5a-5c和单酰胺系列化合物6d-6fo高效液相色谱、质谱和核磁共振确定合成化合物的结构。合成的14个目标化合物3a-3h,5a-5c和6d-6f对HDACl和HDACs的抑制活性结果显示,化合物5a-5c和6d-6f对酶的抑制水平均在纳摩尔级。MTT法检测目标化合物对人乳腺癌细胞(MCF-7)、人宫颈癌细胞(Hela)和人肝癌细胞(hepG2和SMMC-7721)的抗增殖活性,表明异羟肟酸系列化合物5a-5c对肿瘤细胞显示出更好的抑制活性,而化合物5a-5c和6d-6f对肝癌细胞hepG2的抑制活性要好于SMMC-7721细胞。在100μM时,短链脂肪酸系列化合物对SMMC-7721细胞的抑制作用显著,与其它种类细胞相比大约提高了25%左右。为了考察抑制剂与酶相互作用特点,我们选择HDAC2进行了分子对接。所有的化合物与HDAC2的作用方式相似,5个亚甲基的连接区很好的占据了酶的活性口袋通道,抑制剂与酶表面形成了很好的疏水作用和氢键。在表面识别区的C-端引入1-萘胺基团增强了抑制剂与酶的作用,通过分子对接可知,引入的1-萘胺基团使抑制剂与酶之间形成了更多的氢键,并使结合自由能降低。综上,本论文在非天然氨基酸L-a-氨基辛二酸的基础上设计合成了一系列的HDACIs,并检测了目标化合物对酶的抑制活性和对肿瘤细胞的抗增殖活性,通过与HDAC2的分子对接进一步考察了抑制剂与酶的作用方式,为具有选择性的新型高效HDACIs的设计提供了理论依据。