论文部分内容阅读
真皮鞘(Dermal Sheath,DS)是位于毛囊外根鞘(Outer root sheath,ORS)与真皮层之间的一层连接组织鞘,其间的间充质细胞,即是真皮鞘细胞。研究认为真皮鞘细胞是一类能够长期自我更新的真皮干细胞,参与毛囊再生过程中真皮毛乳头(Dermal papilla,DP)和真皮鞘的形成。Wnt/β-catenin信号通路对于干细胞静态维持和激活以及组织动态平衡具有重要作用。但是,人们对于Wnt/β-catenin信号通路怎样调节真皮鞘细胞及其子代的行为所知甚少。本研究中,我们发现在真皮鞘细胞激活β-catenin导致毛囊bulge干细胞微环境被破坏,毛囊上皮细胞发生重编程,在原有毛囊旁边形成了异位毛囊,且异位毛囊的dermal condensates(DC)细胞来自真皮鞘细胞和/或者其子代细胞,形成异位毛囊的过程模拟了胚胎期毛发发育过程。同时发现突变小鼠的皮肤发生了进行性的纤维化,Cell lineage tracing实验清晰显示纤维化的发生主要是由真皮鞘细胞贡献的。流式分选真皮鞘细胞进行基因表达谱分析,发现β-catenin激活小鼠中许多DC/DP标志基因表达上调,而与“细胞增殖”,“细胞迁移”及“胞外基质”相关的基因也大部分被上调,提示真皮鞘细胞自身参与了异位毛囊新生和纤维化形成。Wntless敲除实验排除了真皮鞘细胞通过分泌Wnt蛋白诱导异位毛囊的起始,基因表达谱分析发现Bmp,Fgf和Notch配体表达显著上升,提示β-catenin激活的真皮鞘细胞可能通过以上细胞因子诱导异位毛囊起始。对突变小鼠施加BMPR抑制剂LDN-193189、FGFR抑制剂NVP-BGJ398或Notch抑制剂DAPT,均显著性地减少异位毛囊的发生频率,进一步证实Wnt/β-catenin信号通过Fgf信号、Bmp信号和Notch信号调控了异位毛囊的形成。总的来说,我们的研究发现真皮鞘细胞中β-catenin激活后通过Bmp、Fgf、Notch信号诱导异位毛囊起始,同时导致真皮鞘细胞增殖与分化,造成纤维化的发生。我们的研究拓展了人们对于真皮鞘细胞具有高度的可塑性的认知,并且为人们理解Wnt/β-catenin信号是怎样控制真皮鞘细胞的行为提供了依据。