目的:抑郁症是一种常见的精神类疾病,发病率约17%,是自杀的首要原因。氯胺酮作为临床上常用的全身麻醉药具有快速、有效的抗抑郁作用,且可快速缓解难治性抑郁患者的自杀倾向,其可能的作用机制包括调节突触间隙谷氨酸浓度、抑制炎症反应、改善突触可塑性等。新近研究表明,在抑郁大鼠中,海马区神经突触可塑性降低,并伴有Janus蛋白酪氨酸激酶2（JAK2）和信号转导和转录激活子3（STAT3）表达和磷酸化水平的降低,而JAK2/STAT3信号通路活性受脑源性神经营养因子（BDNF）的调节。因此,我们推测海马中BDNF及其下游JAK2/STAT3信号通路可能参与了氯胺酮的抗抑郁作用。本研究拟观察JAK2/STAT3信号通路在氯胺酮抗抑郁中的变化和作用,并探讨其相关机制。方法:采用慢性不可预见温和应激（Chronic unpredictable mild stress,CUMS）建立抑郁模型,将100只雄性SD大鼠,220-250g,随机分为5组（n=20）:对照组（Con）,CUMS+生理盐水组（CUMS+NS）,CUMS+氯胺酮组（CUMS+Ket）,CUMS+氯胺酮+AG490 组（CUMS+Ket+AG490）,CUMS+氯胺酮+溶剂组（CUMS+Ket+Veh）。Con组正常饲养,其余四组大鼠给予42天慢性不可预见温和应激,Con组、CUMS+NS组和CUMS+Ket组分别于第43天腹腔注射l0mg/kg生理盐水或氯胺酮,1h后行旷场实验（Open field test,OFT）、高架十字迷宫实验（Eelevated plus-maze test,EPM）、糖水偏好实验（Sucrose preference test,SPT）、强迫游泳实验（Forced swimming test,FST）检测其抑郁样行为。CUMS+Ket+AG490组和CUMS+Ket+Vet组大鼠于第35天行侧脑室置管术,第38-42天分别经侧脑室置管给予50nmol JAK2特异性抑制剂AG490和DMSO（体积均为5ul）,第43天腹腔注射10mg/kg氯胺酮,给药后1h进行以上行为学检测。行为学检测后,取大鼠海马组织,采用Western Blotting检测海马中BDNF、JAK2、磷酸化JAK2（p-JAK2）、STAT3、磷酸化STAT3（p-STAT3）和突触后密度蛋白95（postsynaptic density 95,PSD95）蛋白表达,以及 p-JAK2 和 JAK2 比值（p/t-JAK2）、p-STAT3和STAT3比值（p/t-STAT3）,采用免疫荧光检测海马DG区JAK2表达。结果:在OFT中,各组大鼠运动总距离无统计学差异（P>0.05）。在EPM中,各组大鼠穿越中央区域的次数亦无统计学差异（P＞0.05）。在FST中,与Con组相比,CUMS+NS组大鼠游泳的不动时间明显增加（P<0.001）,与CUMS+NS组相比,CUMS+Ket组大鼠游泳的不动时间明显减少（P<0.001）;与CUMS+Veh+Ket组相比,CUMS+AG490+Ket组大鼠的不动时间明显增多（P<0.001）。在SPT中,与Con组相比,CUMS+NS组大鼠糖水消耗比例明显降低（P<0.001）,与CUMS+NS组相比,CUMS+Ket组大鼠糖水消耗比例升高（P<0.001）;与CUMS+Veh+Ket组相比,CUMS+AG490+Ket组大鼠的糖水消耗率降低（P<0.01）。在Western Blotting检测中,与Con组相比,CUMS+NS组大鼠海马区 BDNF、p-JAK2、t-JAK2、p-STAT3、t-STAT3 和 PSD95 表达含量均降低;与 CUMS+NS 组相比,CUMS+Ket 组大鼠海马区 BDNF、p-JAK2、t-JAK2、p-STAT3、t-STAT3 和 PSD95 表达含量升高（P<0.05）;与 CUMS+Veh+Ket 组相比,CUMS+AG490+Ket 组大鼠海马 p-JAK2、t-JAK2、p-STAT3、t-STAT3 和 PSD95表达均明显降低（P<0.05）,而BDNF表达无统计学差异（P>0.05）。在免疫荧光检测中,与Con组相比,CUMS+NS组大鼠海马DG区JAK2+细胞明显减少（P<0.05）,与CUMS+NS组相比,CUMS+Ket组大鼠海马DG区JAK2+细胞增多（P<0.05）;与 CUMS+Veh+Ket 组相比,CUMS+AG490+Ket 组大鼠海马 DG区JAK2+细胞表达减少（P<0.05）。结论:氯胺酮可减轻CUMS大鼠的抑郁样表现,这一作用与JAK2/STAT3信号通路介导的海马神经突触可塑性增强有关。