环境响应性纳米载体,也称为智能化纳米载体,可在肿瘤微环境、细胞内环境或外源刺激下释放药物或增强成像信号,非常适合用于肿瘤治疗与成像。智能化的纳米载体所构建的纳米诊疗体系集多模式成像与协同治疗功能于一身,不仅实现了诊疗一体化和联合治疗的目的,而且由于其具备定时定点释放药物的功能,能够显著增强肿瘤诊断和治疗的效果。越来越多的研究者致力于设计研究用于肿瘤精确探测和高效靶向治疗的新型功能化纳米载体。基于智能化纳米载体构建的诊疗一体化系统有望解决目前临床上面临的肿瘤成像灵敏度低、信号差、治疗模式单一、疗效不明显等问题。如何构建具有双重或者多重响应性的肿瘤靶向性诊疗一体化纳米载体,是当前研究的热点和难点。环境刺激主要包括pH、氧化还原性、酶、温度、超声、光和射线等。环境响应性纳米粒能够灵敏、快速地响应靶部位特定生化环境或外源信号的刺激,在靶部位快速地释放化疗药物。本文围绕环境响应性高分子的设计与应用,构建了共载有机类碳菁类荧光探针分子吲哚菁绿(ICG)和化疗药物阿霉素(DOX)的响应性诊疗纳米粒,以ICG的荧光成像作为诊断指标,以ICG的光热治疗(PTT)协同DOX的化疗作为治疗基础,旨在探讨环境响应性纳米诊疗体系在体内外所呈现的相关响应性特征和生物应用的优势,最终实现对肿瘤的精确诊断和高效治疗。第一章:简要介绍纳米诊疗体系和联合治疗的研究进展,对近年来运用于肿瘤靶向给药的环境响应性纳米粒进行综述,以此为背景揭示本文的立题依据和设计思路。第二章:以含半缩醛和二硫键的功能化星型高分子PEG45-PCL60-PNIPAM33作为载体,通过自组装包载ICG和DOX,形成具有pH和还原双重响应性的囊泡。囊泡的平均粒径为158 nm,粒径分布呈现单分散的特征,形态圆整,大小均匀。囊泡在pH 5.0或还原性的环境下可以快速释放药物,具有明显的pH/还原双重响应效果。囊泡的结构有助于ICG局部浓度的提高,促使其光热转换效率大幅提升,进而实现增强的光热效应,可有效提升肿瘤热疗的效果。细胞研究发现,囊泡能够更多地被肿瘤细胞所摄取,并且在光照条件下具有增强的亚细胞转运能力。进入体内后,囊泡有一定的长循环效果,靶向性较好,能有效蓄积在肿瘤部位。因此,载ICG和DOX囊泡可实现超高对比度的近红外荧光成像和增强的热-化疗协同抗肿瘤效果。第三章:以含有单硒的有机高分子PEG-PUSe-PEG为载体,ICG和DOX为模型药物,利用溶剂透析法自组装,制备得到具有超快光响应性的纳米胶束体系(Se-NPs)。Se-NPs的平均粒径为109 nm,纳米粒形态圆整,大小均匀,在体外具有较好的化学稳定性和光稳定性,升温效果明显。在近红外光照射下,Se-NPs能够产生大量的单线态氧,使胶束迅速发生解离,促进DOX在细胞内快速释放。光照下,单线态氧同时具有破坏溶酶体膜作用,可有效促进胶束的亚细胞转运,有利于DOX从溶酶体进入到细胞核而作用于肿瘤细胞的DNA。在肿瘤细胞内,DOX释放量的增加和亚细胞转运促使Se-NPs具有增强的细胞毒性。在动物体内,胶束靶向性较好,DOX在肿瘤部位蓄积量增多,可实现更好的抗肿瘤作用。这种光响应性的胶束在热化疗协同作用的基础上,通过光照诱导药物的快速释放与转运,进一步提升了靶向快速给药的作用,最终实现肿瘤的消融。