帕金森病认知功能障碍是帕金森病一种较为常见的非运动症状,包括帕金森病轻度认知功能障碍(Mild cognitive impairment in Parkinson’s disease, PD-MCI)和帕金森病痴呆(Parkinson’s disease dementia, PDD),其中PD-MCI是PDD发生的独立危险因素,2012年1月国际运动障碍协会(The Movement Disorder Society, MDS)也正式公布了PD-MCI的诊断标准。研究表明PD-MCI的患病率为18.9%-38.2%,在非痴呆PD中甚至高达52.8%。PD-MCI每年进展为痴呆的几率为6%-15%,62%的PD-MCI患者在4年内进展为PDD。帕金森病认知障碍患者加之本身严重的运动障碍,给患者本人及照料者造成了沉重的生活和经济负担。因此及早发现,及时干预,延缓病程进展是当前治疗PD认知功能障碍最有效的手段。PD轻度认知功能障碍患者存在明显的异质性,发病可以在PD病程晚期也可以在PD诊断之初；累及认知领域广泛,包括执行功能、记忆力、注意力、视空间能力、语言流畅性等；内在病理生理改变复杂,可能合并有皮层路易小体(Lewy body)形成、阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)样病理改变和脑微血管病变等病理改变,同时伴有多种神经递质参与和广泛的神经元变性。PD-MCI作为PD认知功能正常(Cognitively normal Parkinson’s disease, PDCN)和PDD之间的一种中间状态,对其进行研究将有助于我们更加全面深入地了解PD认知功能障碍的特点和其发展演变过程。尽管制定了PD-MCI的诊断标准,但是MDS专家委员会同时认为,目前关于PD-MCI的系统性研究较少。现有研究由于采用的诊断标准和评估量表有所差异,其患病率在17.4%-38.2%不等,PD-MCI临床表型的研究同样存在着争议,一些研究认为PD-MCI患者以单项认知功能受损为主,且单项额叶/执行功能受损占多数,而另外一些研究却提出异议,一项多中心研究1346名PD患者中PD-MCI表型以记忆力损害最常见。目前仅有两项研究显示PD-MCI的发生可能与高龄、起病晚、男性、抑郁以及运动症状的严重程度相关,血管危险因素与PD-MCI的相关性目前还未见报道。而且以上这些方面的研究均为国外报道,目前还没有针对中国PD人群的研究。目前PD认知功能障碍包括PD-MCI和PDD的诊断乃至PD的诊断,仍以临床诊断为主,缺乏有效简便易行的分子生物学和神经影像学标记物。而且PD认知障碍病理发病机制的研究也多局限于少量尸检结果和动物细胞试验。随着影像设备的更新和图像处理技术的发展,脑结构和功能影像学为研究者提供了体外观察脑组织形状、体积、密度、结构完整性、代谢变化和分析认知功能活动的重要手段。然而以往采用的定量或半定量的分析手段,存在主观性强,研究部位局限,无法提取细微结构变化以及无法进行横向比较等局限性。在脑结构的研究中,新的分析方法基于体素对整个大脑灰质、白质和白质纤维完整性进行自动化定量分析,并在统计参数图软件(SPM)上完成分析比较。目前这种方法已成功应用于多种神经变性疾病、头痛、精神疾病、睡眠障碍等；其中关于PDD的研究已经较多,研究发现PDD患者存在广泛的脑萎缩和白质纤维的改变,而对其前期阶段PD-MCI的研究甚少,尤其是对整个大脑脑白质纤维的研究还未见报道。正如像AD等伴有痴呆的神经变性疾病一样,大脑结构的萎缩和白质纤维的病变可以成为其神经病理改变的标记物甚至在疾病的早期。因此本研究假设：大脑结构的萎缩和/或白质完整性的损害可能是导致PD-MCI发生的重要因素。本课题组在国内率先制定了一系列针对PD认知功能的评估体系,并应用该体系进行了多项影像学和分子生物学研究,科研成果多次在国际杂志和会议上发表交流,得到国际国内同行的认可。本课题在以往评估体系的基础上进一步完善,采用整体认知功能评估与四个认知域评估相结合,参考日常生活能力受损情况,排除痴呆及严重抑郁,依据2012年PD-MCI诊断标准,针对中国PD人群,大样本量研究帕金森病轻度认知障碍患者的临床特征、认知功能特点,进行亚组分型,分析其认知障碍表型特点,并对PD轻度认知障碍相关危险因素包括血管危险因素等进行分析,为全面认识PD-MCI并对其早期干预治疗提供支持和依据。在此基础上联合应用基于体素的形态学测量(voxel based morphometry, VBM)和整个大脑基于体素分析(voxel-based analysis, VBA)磁共振弥散张量成像(diffusion tensor imaging, DTI)技术,对PD-MCI患者脑灰质、白质密度和白质纤维的完整性进行比较分析,探讨各认知功能领域的损害与脑结构变化的相关性,寻找特定认知功能损害可能的病理改变和内在机制,以期发现PD-MCI早期识别和诊断的特征性影像学标记物。第一章帕金森病轻度认知障碍的临床特征、认知特点及相关因素分析目的：探讨帕金森病轻度认知障碍患者临床特征、认知功能障碍特点及亚组分型,对PD轻度认知障碍相关危险因素进行分析。方法：共收集234例非痴呆PD患者,收集相关临床资料,行运动功能、认知功能、焦虑、抑郁、日常生活能力的评估；采用整体认知评估和四个认知域评估相结合,排除痴呆及严重抑郁,依据PD-MCI诊断标准将非痴呆PD患者分为PDCN、PD-MCI两组,再依据认知功能受损情况将PD-MCI患者分为单项非记忆力受损型、多项非记忆力受损型、单项记忆力受损型和多项伴记忆力受损型等四个亚型,分析各亚型的临床和认知特点,运用二分类的logistic回归分析PD-MCI相关危险因素,包括性别、年龄、发病年龄、病程、教育年限、UPDRS-Ⅲ、H-Y分级和血管危险因素高血压、糖尿病、吸烟、饮酒、高同型半胱氨酸血症等因素。结果：(1)234例非痴呆PD患者中PD-MCI患者106例,占45.3%。与PDCN组比较,两组在年龄、起病年龄、教育年限及运动症状的严重程度上有显著性差异(P<0.05)。(2)PD-MCI亚组分型显示PD-MCI患者以单项认知功能受损为主,其中单项执行功能受损占22.64%,单项记忆力受损占20.75%,单项视空间受损占6.6%,单项注意力受损占2.83%；四个亚组所占比例分别为：单项非记忆力受损型占32.08%、多项非记忆力受损型占10.38%、单项记忆力受损型占20.75%和多项伴记忆力受损型36.79%。(3)PD-MCI患者四个亚型之间在运动症状的严重程度上未见显著差异,而受教育程度的高低可能与记忆力损害相关,四组中多项伴记忆力受损型PD-MCI患者整体认知功能下降更严重。(4)回归分析发现高龄、UPDRS-III评分高和高同型半胱氨酸血症是PD-MCI发生的危险因素,而受教育程度高为保护因素,教育年限越长,发生认知障碍的风险越小。结论：首次针对中国PD-MCI患者进行分析研究,发现非痴呆PD人群中轻度认知功能障碍广泛存在,其以单项认知功能受损为主,各分组亚型之间运动症状的严重程度上没有显著差异,受教育程度高是PD-MCI的保护因素,而高龄、严重的运动症状以及血管危险因素中同型半胱氨酸血症可能促进了PD-MCI发生。第二章应用VBM技术分析帕金森病轻度认知障碍患者脑结构的研究目的：应用VBM技术分析帕金森病非痴呆患者脑灰质体积和白质密度的改变,探索帕金森病轻度认知障碍患者大脑结构的变化特点,揭示其内在的病理变化。方法：根据帕金森病轻度认知障碍的诊断标准,入组帕金森病轻度认知障碍患者(PD-MCI)和帕金森病认知正常患者(PDCN)组患者各23例及年龄和性别匹配的健康老年人21例,所有被试者行3.0T的磁共振扫描获取脑结构磁共振图像,在Matlab R2008a平台上采用SPM8软件包中的VBM8工具进行图像预处理,包括标准化、分割、调制、平滑等,所得图像数据利用SPM自带统计软件包进行统计分析,比较每两组之间的灰质体积/白质密度的差异,分析与不同整体认知功能评估相关的脑结构变化情况。结果：(1)PDCN组较对照组灰质体积萎缩的区域主要集中于前额叶、边缘叶及左侧颞中回等,且白质密度减少的区域主要是基底节和额叶等。(2)PDMCI组较对照组灰质体积萎缩的区域有额叶、边缘叶、基底节区及小脑等部位,且白质密度减少的区域有额叶及尾状核等。(3)PDMCI组较PDCN组灰质体积萎缩的区域有左侧颞中回/颞下回及额叶等,且白质密度萎缩的区域有右侧额下回,中脑和枕叶舌回等。(4)与记忆力评估为主MMSE评分正相关的脑灰质区域有右侧扣带回及边缘叶,与之正相关的脑白质区域有额叶、海马旁回及边缘叶等。(5)与非记忆力评估为主MoCA评分正相关的脑灰质区域有额叶、基底节区、海马旁回、枕叶及小脑等。与之正相关的脑白质区域有额叶、顶叶、楔前叶、枕叶、楔叶、岛叶、边缘系统及小脑等。结论：PD-MCI的发生与局部脑区如额叶、边缘叶、内侧颞叶及基底节的萎缩相关；非痴呆PD脑结构的变化与整体认知功能相关,其脑萎缩的部位集中于额叶和边缘系统等,且以皮质下萎缩为主。非痴呆PD患者脑边缘叶的萎缩与其记忆力受损相关,而额叶的萎缩与执行功能障碍相关；PD认知功能障碍累及了广泛的大脑皮层及皮层下结构的萎缩。VBM技术可探查PD认知障碍早期-PD-MCI时期大脑结构的细微改变,局部脑结构的萎缩有可能成为PD-MCI早期诊断的神经影像学标记物,但仍需更多的大样本研究加以证实。第三章帕金森病轻度认知障碍患者基于体素分析的磁共振弥散张量研究目的：应用基于体素分析的DTI图像处理技术分析帕金森病轻度认知障碍患者认知功能与脑白质纤维变化的关系,以期发现与帕金森患者认知功能相关的特异的脑白质改变。方法：根据帕金森病轻度认知障碍的诊断标准,入组帕金森病轻度认知障碍患者(PD-MCI)15例,帕金森病认知正常患者(PDCN)组患者17例及年龄和性别匹配的健康老年人15例,所有被试者行3.0T的磁共振扫描获取磁共振弥散张量(DTI)图像,采用DTI studio软件计算出各向异性分数(Fractional Anisotropy, FA)图。然后将各组受试者图像进行基于体素的全脑分析比较(Voxel Based Analysis, VBA),分析比较每两组之间FA值有显著差异的脑区,分析与不同整体认知功能评估相关的脑白质纤维完整性的变化情况。结果：(1)PDCN组较对照组FA值下降的区域主要包括右侧额叶,中央前回等；(2)PDMCI组较对照组FA值下降的区域集中于左侧颞中回和顶下小叶等,其次还包括丘脑,豆状核,岛叶,扣带后回,楔前叶,枕叶,梭状回等部位；(3)PDMCI组较PDCN组FA值下降的区域集中于右侧顶上小叶,楔前叶和左侧枕中回,楔叶等,其次还包括丘脑,后扣带回、顶下回,边缘叶,海马旁回,颞上回等；(4)PD患者中MMSE、MoCA认知功能评分与脑白质FA值成正相关；其中与记忆力评估为主MMSE评分相关的脑区集中于右侧丘脑、小脑前叶,楔回,边缘叶,海马旁回和左侧中脑,丘脑和壳核等,其次还有颞上回、舌回,扣带回,距状裂,额叶中央前回等；与非记忆力评估为主MoCA评分相关的脑区包括边缘叶,海马旁回、颞中回、顶下回,顶叶,楔前叶,枕中回舌回、丘脑、小脑前叶以及基底节区等。结论：PD-MCI的发生与特征性局部脑白质纤维完整性异常相关,部位主要包括顶上小叶、楔前叶、枕中回,楔叶及颞中回等；与整体认知功能评估正相关的FA值下降区包括脑室周围、扣带回、楔前叶、楔叶、舌回等,可能与胆碱能纤维的受损相关；PD患者脑白质纤维完整性的改变可能是加速PD认知功能障碍的重要原因；基于体素的全脑分析DTI技术可以全面准确地探查的脑白质改变,有助于PD轻度认知障碍的早期诊断。