【摘 要】
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乳腺癌是世界范围女性中最常见的一种恶性肿瘤。在我国,乳腺癌是女性发病率最高的恶性肿瘤,严重威胁着女性（尤其是年轻女性）的身体健康,并逐渐成为45岁以下女性癌症致死的最主要的原因。三阴性乳腺癌因其缺少雌激素受体（ERα）,孕激素受体（PR）以及人类生长因子受体（HER2）的表达成为乳腺癌中恶性程度最高的一种亚型。因此,对三阴性乳腺癌的研究一直都是乳腺癌研究的一个热点和难点。近年来随着对长链非编码RN
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乳腺癌是世界范围女性中最常见的一种恶性肿瘤。在我国,乳腺癌是女性发病率最高的恶性肿瘤,严重威胁着女性（尤其是年轻女性）的身体健康,并逐渐成为45岁以下女性癌症致死的最主要的原因。三阴性乳腺癌因其缺少雌激素受体（ERα）,孕激素受体（PR）以及人类生长因子受体（HER2）的表达成为乳腺癌中恶性程度最高的一种亚型。因此,对三阴性乳腺癌的研究一直都是乳腺癌研究的一个热点和难点。近年来随着对长链非编码RNA的探索,越来越多的研究表明长链非编码RNA在乳腺癌的发生发展中发挥重要的作用,是潜在的治疗靶标。人 Krüppel 样家族（Krüppel-like factors,LFs）成员 KLF5,是一种含有锌指结构且具有转录功能的蛋白质。它在基底型乳腺癌细胞系（BLBCs）中高表达,通过调控下游靶基因参与细胞的增殖,干性,迁移,存活以及凋亡。虽然KLF5具有重要的促癌功能,但因其在细胞核中发挥功能,作为直接治疗靶点存在很大的困难。因此,找到其他KLF5的下游靶基因成为间接抑制KLF5功能的方法。长链非编码 RNA,IGFL2-AS1（IGF-like family member 2 antisense RNA 1）是由IGFL2编码基因的反义链转录而来的。它在胃癌中高表达,通过ceRNA机制参与胃癌的发生发展。同时,它也与乳腺癌细胞的迁移有关,但是具体机制尚不明确。外泌蛋白IGFL1是IGF-like（IGFL）家族成员,该家族与IGF家族在结构上具有同源性。IGFL的mRNAs水平显示其与IGF家族成员的表达模式一致,均在胎儿组织,乳房,前列腺,以及许多癌症中表达。IGFL1可能受到IGFL2-AS1的调控,参与乳腺癌细胞的迁移,详细调控机制尚不明确。通过使用KLF5的染色质免疫共沉淀测序技术以及转录组测序技术,本研究发现了 KLF5调控的新的靶基因,IGFL2-AS1和IGFL1,并得到了实验的支持-KLF5调控IGFL2-AS1以及IGFL1的转录。同时,这种调节机制在TNFα存在的情况下也是存在的。除此之外,IGFL2-AS1通过两种独立的机制正向的调控IGFL1。首先,细胞核内的IGFL2-AS1通过影响KLF5/TEAD4转录复合物的形成参与调节IGFL1的转录。另外,IGFL2-AS1通过遵循靶向microRNA的降解机制（TDMD）降解miR-4795-3p从而正向调控IGFL1的mRNA的稳定性。功能上,体内以及体外实验均证实IGFL2-AS1/IGFL1属于癌基因,发挥促癌功能。同时,回复实验也表明KLF5通过IGFL2-AS1和IGFL1发挥促增殖功能,而且IGFL2-AS1功能的发挥也是通过IGFL1实现的。最后,生物信息学分析显示了 IGFL1与三阴性乳腺癌病人的预后呈显著负相关的关系,这为基底型乳腺癌病人的预后诊断提供了潜在的指标。在该研究中,本论文发现KLF5可以诱导基底型乳腺癌（三阴性乳腺癌）细胞系中IGFL2-AS1和IGFL1的转录。同时,在TNFα刺激下,KLF5和IGFL2-AS1可以共同诱导IGFL1的表达。KLF5/IGFL2-AS1/IGFL1调节通路促进基底型乳腺癌细胞的增殖和肿瘤的生长,因此可能为基底型乳腺癌提供新的治疗靶点。
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