糖尿病是一种伴有高血糖的多因素代谢性疾病,会影响人的组织和器官的功能,特别是肾脏,眼睛和心血管系统。近年来,糖尿病的患病率和发病率急剧攀升,研究安全可靠而且效果好的降糖药物具有非常重要的意义。二肽基肽酶-Ⅳ(DPP-4)抑制剂是市场上出现的比较新的降糖药,本课题对苯甲酸阿格列汀和利拉利汀这两种DPP-4抑制剂进行了研究。人血清白蛋白(HSA)作为血浆内主要的转运蛋白,对于研究药物在体内的运输和代谢具有非常重要的作用。研究药物与HSA的相互作用可以从分子水平上理解药物与蛋白的结合方式,以及药物对蛋白的结构影响;对于了解药物的药效学和药代动力学特征,提高药物的特异性与耐受性,优化药物结构以及研发活性更好的药物具有非常重要的作用。本课题利用多光谱法结合计算机模拟技术,研究了DPP-4抑制剂与HSA的相互作用。研究内容主要分为三个部分:第一部分:利用多光谱法结合分子对接技术探究了苯甲酸阿格列汀与人血清白蛋白之间的相互作用。主要从苯甲酸阿格列汀与HSA之间的相互作用机制、苯甲酸阿格列汀对HSA构象的影响以及苯甲酸阿格列汀与HSA之间的相互作用位点三个方面展开了研究。研究结果表明,苯甲酸阿格列汀可以静态猝灭HSA固有荧光,主要通过范德华力和氢键与HSA相互作用。苯甲酸阿格列汀与HSA之间只有一个结合位点且位于HSA的ⅡA结构域。苯甲酸阿格列汀可以改变HSA的二级结构,使HSA的构象以及微环境发生改变,极性增加,疏水性减弱。第二部分:通过荧光光谱法结合紫外-可见光谱法对利拉利汀与HSA之间相互作用机制进行探究。结果表明利拉利汀可以静态猝灭HSA固有荧光,主要通过静电作用力与HSA相互作用。两者之间存在非辐射能量转移,且只有一个结合位点。随后,利用紫外-可见光谱、同步荧光光谱、圆二色谱以及三维荧光光谱法探究了利拉利汀对HSA构象的影响。研究结果表明,利拉利汀可以改变HSA的构象和微环境,使HSA的微环境极性增加,疏水性减弱。此外,分子对接技术与位点竞争性实验研究结果表明,利拉利汀与HSA之间的相互作用位点位于HSA的ⅡA结构域。第三部分:利用三维定量构效关系(3D-QSAR)获得了活性更高的利拉利汀结构类似物。本课题选取了42种利拉利汀结构类似物,对他们进行分子叠合以及模型构建,设计了12种与利拉利汀结构类似的,活性较高的化合物,为利拉利汀结构的优化提供了参考。