论文部分内容阅读
蛋白质作为细胞生命活动的重要执行者和调控者,通过与其他分子复杂的作用网络行使功能,而蛋白质分子之间的相互作用则是其中最主要的组成部分。与其他分子间的相互作用相比,蛋白质分子间的相互作用具有较高的动态性和特异性,并且受到一系列因子的调控,从而保证了细胞生命活动在时间和空间上的准确性。细胞凋亡,作为细胞生命终结的重要形式,也受到蛋白质相互作用的严格控制。这种控制表现在细胞凋亡的激活、传递、效应以及调控的各个环节,而调控本身也受到各种各样包括蛋白质的表达、修饰、降解以及膜体系的隔离等等建立在蛋白质相互作用基础之上的调控。从某种意义上讲,我们的研究也是为了揭示细胞凋亡过程中蛋白质相互作用所受到的调控机制以及其对细胞凋亡进程的影响。首先我们发现并鉴定了caspase-8/Mch5上新的自身切割位点,并揭示了其DEDa导致caspase-8表达上调的重要作用,而其中的关键环节就是caspase-8的DED如何通过剪切与FADD分离,DEDa怎样通过与ERK的结合进入细胞核以及在细胞核仁中与TOPORS的结合而导致caspase-8转录的上调。这一系列的蛋白-蛋白相互作用,形成了一个正反馈途径,参与到细胞对死亡受体通路的凋亡的响应中。其次,在对泛素连接酶Pirh2研究中,我们也发现其与p53的相互作用并导致泛素化的功能,受到磷酸化的调控,并且这种调控机制与肿瘤发生密切相关。另外,Pirh2也能通过与中丝蛋白Keratin8/18的结合,调控细胞内线粒体的分布,而影响细胞对紫外线照射的响应。以上这些结果都说明,蛋白质相互作用的调控对于细胞凋亡的进程起着重要作用。在这一方向上的研究可为药物丌发提供潜在的靶点,从而提高肿瘤细胞对药物处理的敏感性。