p53信号转导网络动力学模型研究

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肿瘤抑制因子p53是细胞信号转导网络中的重要节点分子。在生命过程中,细胞会不断的受到内源和外源性因素的刺激,一般情况下,微量的损伤会得到相应的修复,但是,大量的细胞内损伤,尤其是基因组损伤通常具有诱发癌变的风险。在细胞严重受损的情况下,生物体亟需一种应答机制,来清除受损伤细胞。而p53蛋白作为基因组的守护者,恰恰在这种应激反应中发挥了重要的作用。若要深入探讨p53应激反应,首先就要对p53的动力学性质有较为深入的认识。本研究主要运用系统生物学中动力学建模手段,从不同的角度对细胞中p53的动力学性质进行深入的探讨。在电离辐射作用下,细胞中会出现p53数字脉冲的动力学现象。这种脉冲的产生机制一直以来是p53动力学模型的研究热点。一般认为,通过控制p53在极限环区域停留的时间即可实现p53的数字脉冲行为。但是很久以来,非常多的数学模型仅仅关注于究竟是什么机制触发了p53的数字脉冲,而忽略了更为重要的一点,即p53数字脉冲的存在究竟有着怎样的生理意义。我们通过常微分方程建模的方法对这一问题进行了一定的探索。模拟结果显示,电离辐射会导致细胞出现DNA损伤,进而触发p53的数字脉冲。随着损伤强度的增加,p53的脉冲数目也随之增多。p53的数字脉冲通过诱导促凋亡因子如PUMA、Noxa的表达,对下游Bax活化开关产生影响。我们之前发现,Bax活化开关会导致一种非常典型的生物开关现象,即双稳态,从而对线粒体凋亡途径产生精密调控。在DNA损伤超过一定的阈值后,p53对Bax活化开关的强烈扰动将触动Bax活化开关,从而诱导细胞凋亡发生。所以,p53的脉冲数目很可能是对细胞内源性的DNA损伤程度的一种监控,从而在恰当的时候触发细胞凋亡,维持基因组的稳定性。随着对p53生死选择机制的深入探索,愈来愈多的可能选择机制被不断发现。但是,人们忽略了另一个十分重要的问题:在刺激作用下,p53是否一定会产生数字或持续脉冲,是否还存在其它的动力学行为。为了研究这一问题,我们构建了一个简化的两组分p53模型,通过分岔分析和随机模拟,我们发现随着负反馈强度的不同,p53系统会出现不同的动力学行为,如双稳态和振荡。然而在真实的细胞环境中,不同的辐射刺激下,细胞中p53信号转导网络负反馈强度是截然不同的。譬如在紫外线照射下,p53对MDM2的转录诱导会受到显著的抑制,从而导致负反馈强度被削弱。另外,在紫外线刺激下,细胞并不主要通过ATM介导DNA损伤应答反应,从而导致另一个ATM-p53-Wip1负反馈作用被显著削弱。总体负反馈强度的严重削弱会使p53脉冲产生机率变得微乎其微,从而大大增加了其它p53动力学行为产生的机率。我们也同时运用势能图谱的方法对p53的动力学行为从全新的角度进行了验证。本部分研究首次系统提出了数字或持续脉冲并非p53唯一的动力学行为,并于不久后得到了实验验证。近年来人们逐渐认识到,即使在未受到外界刺激的条件下,细胞仍然会触发p53脉冲。这种p53的脉冲是自发的,而且具有很大的不同步性和不规律性。研究发现,内源性的DNA双链断裂损伤很可能是p53本底脉冲的诱因,这种内源性的损伤是在细胞分裂中产生的。为了从动力学机制上对p53的自发脉冲进行深入的研究,我们构建了一个简化的数学模型,运用带延迟项的随机模拟算法,我们发现细胞分裂过程中随机产生的DNA双链断裂损伤会通过一种可激发的机制来触发p53脉冲。由于内源性损伤产生的随机性和可激发机制中的随机性并存,所以细胞中p53的本底脉冲具有很强的不规律性和不同步性。模型模拟结果与实验数据具有可观的一致性。这样,通过模型模拟研究,我们成功揭示了p53本底脉冲的动力学机制。综上所述,我们从系统生物学角度,运用动力学模拟手段对p53的动力学行为进行了较为深入的研究,从而帮助我们深化了对p53动力学性质的了解。随着对p53信号转导网络的不断探索,我们可以更好的研究细胞的损伤应答反应,从而为肿瘤治疗提供新的参考。
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