[目的]选择经典名方“如意金黄散”为研究载体,对其超微粉与普通粉进行选择试验,通过两者主要成份的溶出度及粉体特征与薄层色谱、体外透皮吸收作用及主要药效学等进行比较试验,探索微粉化对外用散剂主要有效成分溶出速率与体外透皮吸收作用与主要药效的影响,探讨中药外用散剂的适宜粒径,为超微粉体技术应用于中药外用散剂提供参考；对超微如意金黄散的制备工艺进行系统的研究,制定其规范化的工艺示范,建立其内在质量与外在质量的评价指标,为超微如意金黄散巴布膏剂的制备提供前期工作试验基础；采用正交试验,对超微如意金黄散巴布膏剂的制剂处方进行了筛选,建立了适用于规模化生产的巴布膏剂生产工艺,并初步探讨了超微如意金黄散巴布膏剂治疗急性软组织损伤早期之气滞血瘀证的临床疗效,为经典名方“如意金黄散”的深度开发奠定基础。[方法]1、如意金黄散超微粉与其普通粉的选择：应用超微粉体技术,处方各药味选择饮片为原料,以盐酸小檗碱与姜黄素溶出度、姜黄素体外透皮吸收速率等为指标,对如意金黄散超微粉与其普通粉进行比较,优选粉体粒径。1.1溶出度试验：参照《中国药典》2010版二部附录XC溶出度测定法,以盐酸小檗碱、姜黄素为指标,采用桨法,检测两种不同粒径粉体的溶出度,考察两种粉体的溶出特性,优选适宜粒径的粉体。1.2体外透皮吸收度试验：以姜黄素为指标,考察不同粉体粒径对如意金黄散主要有效成分透皮速率的影响,探索有效成分姜黄素累积透过量与粉体粒径的关系。1.3显微特征的比较试验：分别取如意金黄散超微粉与其普通粉适量,用水合氯醛透化,置显微镜下观察并拍照,比较两者显微特征的差别。1.4薄层色谱的比较试验：对处方中的大黄、白芷、姜黄等药味进行薄层色谱比较试验,在取样量相同、处理方法一致的前提下,比较超微如意金黄散与其普通散的薄层色谱差异。2超微如意金黄散制备工艺的研究2.1通过对单独粉碎与混合粉碎、振动粉碎与气流粉碎进行比较,确定如意金黄散的超微粉碎工艺。2.2以盐酸小檗碱溶出量为指标,选择适宜的粉碎粒径。2.3采用单因素试验方法,对如意金黄散超微粉碎的入磨物料水分、入磨粒度、介质填充率、投入量、粉碎时间等工艺参数进行考察,确定超微如意金黄散的最佳工艺技术参数。3质量控制指标及方法的研究3.1选择性状、粉体表征、比表面积、堆密度、休止角及粒径等作为超微如意金黄散的外在质量评价指标3.2以水分、理化性质、薄层鉴别、含量测定、溶出度等为其内在质量评价指标。3.3建立了超微如意金黄散的质量标准。4、超微如意金黄散巴布膏剂的制备4.1采用正交试验及综合评分法,以聚丙烯酸钠、酒石酸、甘羟铝、CMC-Na、甘油-山梨醇(70%)为因素,设置四水平的L16(45)正交设计试验,优选如意金黄散巴布膏剂成型工艺的制剂配方。4.2通过中试生产工艺验证,考察生产工艺的稳定性。5、主要药效的研究5.1镇痛作用：采用扭体法,考察超微如意金黄散与其普通散、超微如意金黄散巴布膏剂与其普通巴布膏剂,对小鼠醋酸扭体反应的影响,比较其镇痛作用。5.2抗炎作用：采用二甲苯致炎模型,考察超微如意金黄散与其普通散、超微如意金黄散巴布膏剂与其普通散巴布膏剂对小鼠耳廓二甲苯致炎的影响,比较其抗炎作用。6、超微如意金黄散巴布膏治疗急性软组织损伤临床疗效的观察：采用随机、安慰剂平行对照、双盲法,观察超微如意金黄散巴布膏治疗急性软组织损伤的疗效,并对超微如意金黄散巴布膏临床用药的安全性进行考察。[结果]1如意金黄散超微粉与其普通粉的选择1.1溶出度试验：如意金黄散超微粉体与其普通粉体中盐酸小檗碱溶出量分别为0.0971g和0.0926g。1.2体外透皮吸收试验：以姜黄素为指标,建立的高效液相含量测定法重复性好、方法稳定；如意金黄散超微粉与其普通粉中所含姜黄素可以透皮,其透过量随时间的延长而增加,透过量与时间有较好的线性关系；如意金黄散超微粉在给药第3h时,兔皮上姜黄素的累积渗透量达25.22μg/cm2,而其普通粉在给药第3h时,兔皮上姜黄素的累积渗透量仅达17.37μg/cm2。1.3显微特征：如意金黄散普通粉能明显观察到无色团块状物,纤维单个散在,石细胞大多成群,也有单个散离的,形状及大小不一,草酸钙针晶细小,散在于射线细胞中,油细胞随处可见；而其超微粉中药材的显微特征不明显,虽然也能观察到石细胞,但绝大多数已破损,纤维细胞成碎片。1.4薄层色谱：在取样量、样品处理方法相同的条件下,如意金黄散的超微粉与其普通粉的薄层色谱中,分别在与大黄、白芷、姜黄对照药材和姜黄素对照品相应的位置上,均显示相同颜色的斑点,且其超微粉样品的斑点较普通粉更清晰明显。2、超微粉碎工艺的研究2.1通过单独粉碎与混合粉碎、振动粉碎与气流粉碎进行比较,确定如意金黄散采用混合粉碎,且振动粉碎优于气流粉碎。2.2主要有效成分溶出量的实验结果表明,如意金黄散的适宜粉碎粒径为D9()36μm。2.3采用单因素试验方法,确定如意金黄散的工艺参数为：贝利机粉碎,振幅为5.5mm,粉碎温度为0～5℃,入磨物料水分为3～6%、入磨粒度为粗粉,介质填充率为60～70%,投料量为250g,振动时间为30mmin。3超微如意金黄散的质量标准研究：根据3批超微如意金黄散的样品的性状描述、粉体表征、比表面积、堆密度、休止角及粒径检测等,拟定了超微如意金黄散的外在质量评价指标,根据3批超微如意金黄散样品的水分、理化性质、薄层鉴别、含量测定、溶出度,拟定了其内在质量评价指标,建立了超微如意金黄散的可控质量标准。4、如意金黄散巴布膏剂的制备4.1优选出超微如意金黄散巴布剂的基质配方,即巴布剂基质组成为：聚丙烯酸钠、酒石酸、甘羟铝、CMC-Na、甘油、山梨醇,配比为30：1：0.8：7：100：80,能够制备弹性好、粘性强,易于敷贴的巴布膏剂。4.2三批中试验证结果表明,拟定的工艺可行,产品质量稳定。5、如意金黄散巴布膏剂主要药效的研究5.1镇痛作用：如意金黄散超微粉与其普通粉、如意金黄散超微粉与其普通粉的巴布膏剂均能降低醋酸所致小鼠扭体反应次数,具较好的镇痛作用。且如意金黄散超微粉及其巴布膏剂的镇痛作用明显优于其普通粉及其巴布膏剂。5.2抗炎作用：如意金黄散超微粉与其普通粉、如意金黄散超微粉与其普通粉的巴布膏剂均能明显抑制二甲苯所致小鼠耳肿胀,具有明显的抗炎消肿作用。且如意金黄散超微粉及其巴布膏剂的抗炎作用明显优于其普通粉及其巴布膏剂。6、超微如意金黄散巴布膏的临床疗效观察临床疗效观察结果表明,超微如意金黄散巴布膏剂治疗急性软组织损伤的总显效率为80%,总有效率为90.00%,对照组(伤湿祛痛膏)的总显效率为23.33%,总有效率为53.33%；超微如意金黄散巴布膏对气滞血瘀证的总显效率为86.67%,有总效率96.67%,对照组(伤湿祛痛膏)总显效率为23.33%,总有效率为53.33%。病、证疗效组间比较差异均有统计学意义,治疗组明显优于对照组。在试验过程中,治疗组有1例病例敷贴局部皮肤出现轻度小皮疹过敏现象,停用药物未经处理自愈,没有观察到其他明显不良反应。本次临床试验两组受试者用药前后生命指征、安全性指标均无具有明显临床意义的变化。[结论]1.采用现代超微粉体技术,使“超微如意金黄散”粉体的平均粒径达0.1～75μm,促进了有效成分的溶出,与普通散比较,超微粉中姜黄素、盐酸小檗碱的溶出速率快,起效迅速。2.以姜黄素为指标的体外透皮吸收试验表明,超微如意金黄散中的姜黄素透皮速率较其普通散快速,提示,超微粉体制剂有提高生物利用度的优势,具有开发应用前景。3.薄层色谱表明,超微如意金黄散样品中大黄、姜黄、白芷等药味的主斑点较其普通散样品更清晰、明显,提示,微粉化促进了其有效成分的溶出,为超微粉体技术在外用散剂中的应用提供了试验依据。4.成型工艺研究表明,采用正交试验优选的超微如意金黄散巴布剂基质配方利于成型；中试研究表明,工艺稳定,质量稳定。5.镇痛、抗炎试验结果表明,如意金黄散超微粉及其巴布膏剂的镇痛、抗炎作用均明显优于其普通粉及其巴布膏剂。6.临床疗效观察结果表明,超微如意金黄散巴布膏剂治疗急性软组织损伤的总显效率为80%,总有效率为90.00%,安全性较好。7.本论文研究结果为超微如意金黄散巴布膏剂的开发奠定了坚实的基础,可带来较大的社会、经济效益